【導讀】ncoa5 已被確認為肝細胞癌（hcc）發展過程中的關鍵因素。
5月2日，安徽醫科大學/蚌埠醫科大學研究人員合作共同在期刊《cell death discovery》上發表了研究論文，題為“ncoa5 induces sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma by inhibiting ferroptosis”，本研究對肝細胞癌（hcc）中 ncoa5 的表達進行了探究，通過分析 tcga 數據集以及對患者樣本進行 rt-qpcr 檢測，發現其在腫瘤組織中的表達顯著高於健康肝組織。ncoa5 水平升高與總體生存率降低相關，表明其具有預後指標的作用。此外，研究結果表明，ncoa5 水平升高與對索拉非尼（一種用於治療 hcc 的常見化療藥物）的耐藥性有關。從機制上講，ncoa5 似乎通過調節谷胱甘肽過氧化物酶 4（gpx4）的水平來抑制 hcc 細胞的鐵死亡。ncoa5 敲低使耐葯細胞系對索拉非尼敏感，並通過降低 gpx4 表達誘導鐵死亡。此外，ncoa5 對 gpx4 的調控是通過轉錄因子 myc 來介導的。體內研究進一步證實，靶向 ncoa5 可通過促進鐵死亡增強索拉非尼在耐葯 hcc 模型中的療效。這些發現共同強調了 ncoa5 作為克服肝細胞癌（hcc）耐藥性的治療靶點的潛力。
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02473-1#sec9
背景知識
01
肝細胞癌（hcc）在全球範圍內是致死率排名第三的癌症。在西方國家，其發病率和死亡率近期有所上升，而亞洲地區則呈下降趨勢。肝細胞癌的治療領域複雜多樣，並隨着研究對這種複雜疾病理解的不斷深入而持續發展。肝細胞癌的治療策略受診斷時癌症的分期、肝臟功能以及患者整體健康狀況的影響。晚期肝細胞癌由於其侵襲性強以及常伴有潛在的肝功能障礙，一直以來都是治療上的難題。系統性治療在這一階段已成為重點，特別是隨着索拉非尼、樂伐替尼等靶向藥物以及納武利尤單抗、帕博利珠單抗等免疫療法的出現。這些系統性治療手段能夠提高生存率和生活質量。儘管治療選擇有所進步，但肝細胞癌仍是一種難以有效治療的癌症，其生存率不如其他癌症高。腫瘤的異質性、潛在的肝病以及對治療產生耐藥性等因素構成了重大障礙。
ncoa5 抑制通過抑制 gpx4 表達誘導鐵死亡
02
為了進一步闡明 ncoa5 下調促進鐵死亡的機制，研究人員檢測了穩定敲低 ncoa5 後 huh7sr 和 bel-7402sr 細胞中與鐵死亡相關的蛋白。定量 rt-pcr 檢測顯示 slc7a11 和 gpx4 的 mrna 水平顯著降低，而其他鐵死亡相關基因（slc3a2、acsl4、aifm2 和 dhodh）則保持不變。蛋白質印跡分析進一步證實，ncoa5 敲低導致 gpx4 蛋白水平降低，但不影響 slc7a11 蛋白水平。這些發現表明，ncoa5 下調特異性地抑制 gpx4 表達，從而促進肝癌細胞鐵死亡。通過分析癌症基因組圖譜（tcga）和基因表達數據庫（geo）的數據集，研究人員發現 ncoa5 與 gpx4 之間存在顯著的正相關。此外，gpx4 過表達抑制了 shncoa5 誘導的活性氧水平升高，並逆轉了對谷胱甘肽（gsh）和丙二醛（mda）水平的影響。尤其是，gpx4 過表達消除了 ncoa5 敲低誘導的耐葯細胞對索拉非尼治療的敏感性增加。這些發現表明，ncoa5 減少通過下調 gpx4 表達促進鐵死亡。
ncoa5 抑制通過抑制 gpx4 表達誘導鐵死亡
結論
03
綜上，本研究揭示了 ncoa5 在肝細胞癌（hcc）中的多方面作用，特別是 sncoa5 的促腫瘤和耐葯作用以及非 sncoa5 的潛在抑瘤作用。通過闡明 ncoa5-myc-gpx4 軸，本研究為 hcc 進展及對索拉非尼耐葯的分子機制提供了關鍵見解。靶向 sncoa5 或調節 ncoa5-myc-gpx4 軸有望成為克服 hcc 耐藥性的治療策略。
轉自：轉化醫學網
