貧血是腫瘤治療中的一個常見問題，而EPO是目前《CSCO腫瘤相關性貧血臨床實踐指南(2024)》中最高級別推薦的首選治療方法。然而這一腫瘤相關貧血治療的首選方法卻存在一個重大隱患——可能促進腫瘤生長。
近期斯坦福大學一項研究發現，EPO竟然還是“冷”腫瘤逃避免疫監視的一個關鍵因子。能阻斷巨噬細胞的抗原呈遞作用，並增強其免疫抑制作用，減少腫瘤中的CD8+T細胞。在肝癌小鼠中抑制EPO受體，可以抑制腫瘤生長，甚至讓一些腫瘤自發消退。
從這些研究來看，接受化療聯合治療的癌症患者如果出現了貧血，可能最好不要應用EPO來治療。而靶向EPO或其受體，或許能成為新的免疫治療方法。
貧血對癌症治療有很大的負面影響，EPO確實可以有效緩解貧血，合理應用利大於弊。
EPO全稱叫做促紅細胞生成素，是一種刺激骨髓紅細胞生成的激素，也是臨床上應用最多的紅細胞生成刺激劑（ESA）[2]。它的誕生，可以說挽救了無數嚴重貧血的患者，讓他們得以擺脫輸血。
這樣一個優秀的“升紅葯”自然不會被腫瘤科醫生錯過，將其用於緩解化療等抗癌療法造成的貧血，但卻得到了讓人又愛又恨的結果[3]：
- 愛的是，EPO確實能有效促進造血，減少患者對輸血的依賴，提升生活質量和治療完成率
- 恨的是，一些研究發現EPO可能會刺激腫瘤生長，對癌症治療產生不利影響
因此，FDA在2007年發布黑框警告，警告ESA（包括EPO）可能導致腫瘤生長得更快，可能導致一些患者提前死亡。國際上權威的NCCN造血生長因子應用指南中，也不推薦以治癒為目的的癌症患者使用ESA改善貧血[4]。
而在國內，EPO產品的說明書中也會特地強調造成腫瘤進展或複發的風險，且不適用於以治癒為目的接受化療的患者[5]。
EPO真的會促進腫瘤生長嗎？它是怎麼促進腫瘤生長的？
斯坦福大學的科學家們在分析幾種不同免疫型的肝癌小鼠模型時發現，“冷”肝癌（免疫細胞浸潤少，PD-1療效差）的小鼠相比“熱”肝癌（免疫細胞浸潤多，PD-1療效好）的小鼠，會出現明顯的脾腫大和血液EPO水平升高。
同時，血常規顯示這些“冷”肝癌的小鼠並沒有貧血，甚至血紅蛋白、血細胞比容和紅細胞數量還都有略微增高。它們EPO水平的增高並非是因為貧血，可能另有原因。而對癌症基因組圖譜（TCGA）和國際癌症基因組聯盟（ICGC）中的肝癌基因數據分析也發現，腫瘤中EPO表達的增多與生存率下降相關。
腫瘤可能會製造EPO，以此抑制抗腫瘤免疫！進一步的研究證實了這個猜想。敲除腫瘤中的EPO基因後，小鼠血液EPO水平回歸正常，腫瘤體積也明顯縮小。
進一步的研究還發現，腫瘤產生的EPO是作用在巨噬細胞上，讓巨噬細胞中抗原呈遞和促炎相關基因的表達減少，而免疫抑制基因的表達增加。敲除巨噬細胞上的EPO受體，甚至能小鼠的“冷”肝癌完全消失。
研究人員估計，腫瘤產生EPO可能和腫瘤中的缺氧環境有關。缺氧在實體瘤中廣泛存在，其它類型的腫瘤中，EPO可能也參與了免疫調節。靶向EPO或EPO受體，有可能誕生新一代的免疫療法。
而對目前的癌症患者來說，在應用EPO治療貧血時，可能需要更加慎重的權衡EPO改善貧血帶來的收益，和抑制免疫促進腫瘤生長的風險。一味地拒絕使用EPO，也有可能導致治療無法繼續，影響最終的療效。
參考文獻：
[1].Chiu D K C, Zhang X, Cheng B Y L, et al. Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity[J]. Science, 2025, 388(6745): eadr3026.
[2].Migliaccio A R. Erythropoietin: A personal Alice in Wonderland trip in the shadow of the giants[J]. Biomolecules, 2024, 14(4): 408.
[3].Milano M, Schneider M. EPO in cancer anemia: benefits and potential risks[J]. Critical reviews in oncology/hematology, 2007, 62(2): 119-125.
[4].https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/growthfactors.pdf
[5].http://www.kexing.com/vancheerfile/files/2023/7/20230707171014789.pdf
