作者：中華醫學會結核病學分會
通信作者：吳桂輝，成都市公共衛生臨床醫療中心；高孟秋，首都醫科大學附屬北京胸科醫院
引用本文: 中華醫學會結核病學分會. 德拉馬尼臨床應用專家共識 [J] . 中華結核和呼吸雜誌, 2022, 45(9) : 872-880. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220422-00344.
摘要
耐多葯結核病是全球結核病防治的主要問題，但國內外治療成功率偏低，亟需研發新型抗結核病藥物並優化抗結核治療方案。德拉馬尼是近年來上市的對耐多葯結核病具有較好活性的藥物，目前我國尚缺乏其治療結核病的臨床用藥指導意見。為規範德拉馬尼在臨床中的合理應用，中華醫學會結核病學分會組織相關領域專家制定了本共識，對其分子結構及抗結核機制、藥效/葯代動力學、耐葯機制和臨床研究分別進行了闡述，並對臨床應用提出了推薦意見，對其適應人群、禁忌證、使用方法、不良事件和注意事項等分別說明，以期為臨床醫生使用德拉馬尼提供參考。
耐多葯結核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）是全球結核病治療和控制的主要問題，據2021年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）《全球結核病報告》估算，2020年全球新發結核病例約987萬，約128萬人死於結核病；全球範圍內，2018年MDR-TB/利福平耐葯結核病（Rifampicin- resistant tuberculosis，RR-TB）的治療成功率為59%，而我國只有54%的MDR/RR-TB患者治療成功［1］。因此，迫切需要開發具有安全性的新型抗結核藥物。
德拉馬尼（delamanid，Dlm）是由日本大冢製藥株式會社研發的治療耐多葯結核病的新葯。2014年，德拉馬尼由歐洲藥品管理局有條件地批准上市，建議用於成人MDR-TB患者因耐葯或耐受性原因無法組成有效方案時［2］。同年，WHO建議德拉馬尼有條件地用於成人MDR-TB的長程治療［3］。2016年，WHO建議德拉馬尼的適用年齡擴寬至6~17歲［4］。2018年3月德拉馬尼在中國上市。2019年，WHO《耐葯結核病整合版治療指南》［5］和我國《中國耐多葯和利福平耐葯結核病治療專家共識（2019年版）》［6］中，德拉馬尼進入C組推薦藥物。2020年，WHO建議德拉馬尼可用於≥3歲MDR/RR-TB患者的長程治療，並推薦可用於全口服治療方案［7］。2020年我國開展了Ⅳ期臨床試驗以評估含德拉馬尼方案治療18~65歲MDR-TB患者的安全性和有效性。在項目實施中積累了一些臨床經驗，但我國尚未制定相關的共識和指南，故中華醫學會結核病學分會組織專家對德拉馬尼抗結核治療有關方面的問題進行研討，制定《德拉馬尼臨床應用專家共識》，以供國內同道參考借鑒。
一、德拉馬尼分子結構及抗結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）機制
德拉馬尼，通用名為德拉馬尼，商品名德爾巴，又稱為OPC-67683，化學名稱：（2R）-2-甲基-6-硝基-2-［（4-｛4-［4-（三氟甲氧基）苯氧基］哌啶-1-基｝苯氧基）甲基］-2，3-二氫咪唑並［2，1-b］噁唑。分子式：C25H25F3N4O6，相對分子質量為 534.48，化學結構式見圖1。
圖1 德拉馬尼化學結構式
德拉馬尼是一種硝基二氫咪唑並噁唑類衍生物。德拉馬尼作為前葯，經脫氮黃素依賴的硝基還原酶（nitroreductase，Ddn）激活，從而轉化為具有抗MTB活性的產物［8］。德拉馬尼主要通過抑制MTB細胞壁甲氧基分枝菌酸及酮基分枝菌酸的合成發揮殺菌作用［9］。由於革蘭陽性菌、革蘭陰性菌細胞不存在分枝菌酸，所以德拉馬尼對這兩類細菌沒有殺菌及抑菌作用，同時與其他抗結核藥物無交叉耐藥性，對MTB敏感菌株、多重耐葯菌株、休眠期菌株及胞內菌株均具有較強殺菌作用［9, 10］。
二、德拉馬尼藥物效應動力學和藥物代謝動力學研究
（一）德拉馬尼藥物效應動力學研究
體外抗菌活性的研究表明，德拉馬尼在體外對標準菌株H37Rv的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）為0.001~0.05 mg/L［11］，MIC50為0.004 mg/L，MIC90為0.012 mg/L［9］。德拉馬尼表型體外葯敏試驗臨界濃度在瓊脂培養基為0.016 mg/L，在MGIT液體培養基為0.06 mg/L［12］。德拉馬尼與利福平（rifampicin，RFP，R）、異煙肼（isoniazid，INH，H）、乙胺丁醇（ethambutol，EMB，E）、鏈黴素（streptomycin，Sm，S）聯用，具有協同或部分協同作用。德拉馬尼為劑量依賴性藥物，在濃度為0.1 mg/L時可表達出有效的細胞內抗MTB活性，與利福平（3 mg/L）效價相當，優於異煙肼［9］。在感染MTB的豚鼠中，單用德拉馬尼以100 mg·kg-1·d-1治療4周後，肺組織MTB菌落形成單位（colony-forming unit，CFU）顯著降低，8周後全部被清除［10］。
（二）德拉馬尼藥物代謝動力學研究
動物研究顯示，德拉馬尼可高度結合血漿蛋白，總蛋白結合率≥99.5%［12］；德拉馬尼主要通過血漿白蛋白代謝，小部分經細胞色素P450酶參與的多種代謝途徑代謝，在肝微粒體中代謝較低，故德拉馬尼對肝臟毒性較小［9，13］。德拉馬尼的主要代謝產物如DM-6705是導致QT間期延長的主要原因之一，其亦與血漿白蛋白廣泛結合，因此血漿白蛋白<28 g/L時禁用德拉馬尼［12，14］。德拉馬尼和（或）代謝產物組織分布廣泛，可在肺、肝臟、腎上腺、胰腺、腎臟、脂肪組織、中樞神經系統、胚胎等多種組織分布，為肺外結核治療提供可能性［15, 16］。德拉馬尼和（或）代謝產物92%隨糞便排出體外，尿液清除率較低，約為6%［15］。
德拉馬尼在人類的完整代謝特徵尚未完全闡明。在德拉馬尼不同給藥方式及劑量與葯代學的研究中顯示，口服德拉馬尼後4~8 h可達到最大血葯濃度（Cmax），半衰期為30~38 h［17］，其代謝產物半衰期為121~322 h，連續給葯10~14 d後血葯濃度達到穩定狀態［18］，4個半衰期後血葯濃度降低94%［12］。當與標準餐一起服用時，德拉馬尼的口服生物利用度較空腹條件下增加了約2.7倍。因此，德拉馬尼應與食物同時服用，從而提高其生物利用度［19］。動物研究顯示德拉馬尼及其代謝產物具有生殖毒性，且可在乳汁中分布，但尚不明確德拉馬尼或其代謝產物對人類的影響，因此不建議孕婦、可能妊娠的女性及哺乳期女性服用德拉馬尼［14］。
三、德拉馬尼耐葯機制
德拉馬尼與目前的抗結核藥物沒有交叉耐藥性，天然耐葯少見（<1%）［9，20］，但在MDR/廣泛耐葯結核病（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）背景治療方案較弱的情況下可能快速獲得耐藥性，目前報道為3個月［21］。體外研究提示德拉馬尼對標準菌株H37Rv天然耐葯突變率為6.44×10-6~4.19×10-5，與異煙肼相似，高於利福平［22］。MTB以下5個輔酶F420基因的任一基因缺陷突變均可引起德拉馬尼耐葯：ddn、fgd、fbiA、fbiB、fbiC［23, 24］。在MDR-TB、XDR-TB臨床分離株中檢出德拉馬尼表型耐葯率分別為2.9%、22.2%，但在這些耐葯菌株中並未檢測到德拉馬尼基因突變，提示可能存在潛在的遺傳機制［25］。
同為硝基咪唑類的普托馬尼，目前已知的耐葯基因為ddn、fgd1、fbiA、fbiB、fbiC及cofC（Rv2983）。體外活性研究發現fbiA非同義突變位點Glu249Lys可能導致德拉馬尼和普托馬尼高水平耐葯［26］。從高毒力北京家族結核菌株檢出ddn突變，該菌株對普托馬尼具有耐藥性，但對德拉馬尼仍然有效［27］，提示德拉馬尼和普托馬尼存在部分交叉耐葯，但較少，需要進一步研究探討。
四、德拉馬尼的臨床研究
（一）德拉馬尼的有效性評估
在研究德拉馬尼早期殺菌活性（early bactericidal activity，EBA）的Ⅱa期臨床試驗中，發現在14 d試驗期內，不同劑量德拉馬尼組（100/200/300/400 mg，1次/d）均可以使痰塗片陽性患者CFU穩步降低［18］。而後德拉馬尼臨床發展開發項目開展了2項連續的Ⅱb期臨床試驗和1項觀察性研究，即204試驗（242-07-204試驗）［17］、208試驗（242-07-208試驗）［28］和116研究（242-10-116研究）［29］，為WHO評估德拉馬尼有效性提供了重要的數據來源。204試驗是在日本、中國、韓國、菲律賓、埃及、秘魯、美國、愛沙尼亞和拉脫維亞開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱb期臨床試驗，本試驗中共計481例MDR-TB患者隨機分至德拉馬尼100或200 mg/次、2次/d或安慰劑聯合優化背景方案（optimized back ground regimen，OBR）治療，對比三組治療2個月末痰培養轉陰率（sputum culture conversion，SCC）的差異。208試驗是在204試驗中213例患者自願延長德拉馬尼治療至6個月。116研究為隨訪204及208試驗中421例患者完成24個月的觀察性研究（研究設計詳見圖2［3］）。我國204試驗（38例患者）結果提示，德拉馬尼聯合OBR治療至觀察終點時的SCC為69.2%（18/26），安慰劑對照組為5/12；我國208試驗總治療成功率為78.9%（30/38），SCC中位時間為74.5 d［30］。全球204、208試驗結果（表1）顯示德拉馬尼治療MDR-TB患者取得了較好療效，2014年獲准在歐盟上市。
圖2德拉馬尼204試驗、208試驗、116研究的設計［3］
隨後開展的213試驗（242-09-213試驗，多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗）、endTB觀察性研究、日本大冢製藥株式會社的“同情用藥”項目（簡稱“同情用藥”項目，為治療選擇非常有限的MDR-TB患者提供德拉馬尼）結果顯示，德拉馬尼聯合OBR治療6個月末SCC分別為87.6%、80%、79%［31, 32, 33］（表1），提示德拉馬尼具有較好的有效性，可作為MDR-TB患者抗結核組合方案的選擇之一。
（二）德拉馬尼的安全性評估
WHO評估德拉馬尼的安全性數據主要來自於日本大冢製藥株式會社的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗及“同情用藥”項目（表2）。總體來說德拉馬尼聯合OBR方案治療MDR-TB患者安全性較好，對QT間期的影響可控，但德拉馬尼使用超過6個月的安全性證據尚不充分。
在健康受試者中開展的12項Ⅰ期試驗匯總數據提示，接受德拉馬尼治療的受試者，治療期間發生率較高的治療相關不良事件依次為頭痛（20.9%，88/422例）、噁心（11.6%，49/422例）、頭暈（8.8%，37/422例）［3］。
在耐葯結核病患者中開展的德拉馬尼Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中，共887例患者接受了德拉馬尼治療，其中22.1%（196/887）患者接受德拉馬尼暴露時間超過6個月，常見的不良反應多為頭痛、腹痛和失眠［3］。在德拉馬尼Ⅱb、Ⅲ期臨床試驗及觀察性研究中，接受德拉馬尼聯合OBR治療的患者不良事件和嚴重不良事件發生率與安慰劑相比無明顯差異；共計39例患者死亡，研究者認為死亡病例均與德拉馬尼無關（表2）。匯總IIb期、Ⅲ期臨床試驗的不良事件分布結果顯示（表3）：與安慰劑組相比，接受德拉馬尼聯合OBR治療的患者中最常見的不良事件（發生率>10%）包括：噁心（32.9%）、嘔吐（29.9%）、頭痛（27.3%）、失眠（27.2%）、頭暈（22.4%）、低鉀血症（17.1%）、耳鳴（16.5%）、胃炎（15.1%）及乏力（11.3%）［17，31］。而此前令人擔憂的QT間期延長發生率為6.5%，雖然高於安慰劑對照組，但未發現QT間期延長與臨床發生暈厥或心律失常具有相關性，未報告因QT間期延長導致治療中斷。需注意我國參加204試驗的患者中，7.7%（2/26）患者因發生精神障礙停用德拉馬尼，可能與德拉馬尼聯合應用大劑量異煙肼和左氧氟沙星有關［30］。204試驗不良事件報告提示德拉馬尼200 mg/次、2次/d組發生QT間期延長（13.1%，21/160）、情緒低落（8.1%，13/160）、肌肉痙攣（2.5%，4/160）明顯高於德拉馬尼100 mg/次、1次/d組［17］。“同情用藥”項目結果提示使用德拉馬尼聯合OBR常見的不良事件為噁心、嘔吐和QTcF間期（採用Fridericia公式按心率校正的QT間期）延長［33］。
（三）德拉馬尼在特殊人群中的研究
目前德拉馬尼在特殊人群中使用的研究數據有限。Ⅱ期臨床試驗233試驗（242-12-233試驗）［34］評估了德拉馬尼在MDR-TB患兒中使用6個月的安全性和有效性。該試驗根據患兒年齡分為4組並採用不同劑量德拉馬尼聯合OBR治療：12~17歲組（德拉馬尼100 mg/次、2次/d）、6~11歲組（服用德拉馬尼50 mg/次、2次/d）、3~5歲組（使用德拉馬尼兒童規格製劑25 mg/次、2次/d）、0~2歲組（使用德拉馬尼分散片劑製備的懸浮液，劑量根據體重計算）。治療26周末，4組治療成功率分別為6/7、6/6、10/12和11/12；由於兒童痰液取樣的局限性，未能收集到SCC相關數據；12~17歲組QTcF間期較基線延長>60 ms的發生率為1/7，0~2歲組為1/11，餘2組未發現QTcF間期較基線延長>60 ms；12~17歲組QTcF間期>450 ms的發生率為3/7，6~11歲組為2/6，餘2組未發現QTcF間期>450 ms；未發生與德拉馬尼相關的嚴重不良事件。“同情用藥”項目中，34例年齡在6~17歲MDR-TB患兒24周的SCC為80%（20/25），最常見不良事件為QTcF間期延長/異常、嘔吐和低蛋白血症，嚴重不良事件發生率為15%（5/34），1例患兒死亡，研究者考慮與德拉馬尼無關［33］。綜合現有數據，德拉馬尼在MDR-TB患兒中的安全性和有效性較好。
HIV感染人群使用德拉馬尼數據非常有限。213試驗中12例HIV陽性患者採用德拉馬尼聯合OBR治療，痰培養轉陰的中位時間為52 d；與安慰劑組相比不良事件發生率相似［31］；“同情用藥”項目中，44例HIV陽性者接受含德拉馬尼方案治療24周末的SCC為92%（44/48）［33］。
目前尚無孕婦和哺乳期婦女使用德拉馬尼的有效性及安全性數據。有關HIV感染、妊娠相關結核病患者的多中心臨床試驗IMPAACT 2026、IMPAACT P1026s正在進行中。
（四）德拉馬尼與貝達喹啉聯合應用
德拉馬尼上市之初，因顧慮其對QT間期的影響，並不推薦本葯與貝達喹啉聯合應用。2016年3月，有學者報道XDR-TB患者聯合應用德拉馬尼、貝達喹啉聯合OBR取得良好的臨床轉歸，治療過程中並未觀察到QT間期延長。除噁心之外，未發現其他不良事件［35］。2017年，WHO就含德拉馬尼和貝達喹啉的聯合化療方案做出非禁忌/非超說明書用藥的判斷，並鼓勵更多的數據證據產出［36］。
2014—2018年，南非開展前瞻性研究評估貝達喹啉、德拉馬尼聯合OBR在MDR-TB患者中的有效性及安全性［37］。40例貝達喹啉聯合德拉馬尼組與82例貝達喹啉聯合OBR組治療6個月末SCC分別為81.8%、92.5%，18個月末治療良好轉歸率分別為67.5%、63.4%，差異無統計學意義；聯合用藥組精神異常發生率高於單用貝達喹啉組（3.7%vs15.0%，P=0.02），可能與同時聯用特立齊酮和大劑量異煙肼較多有關。年齡增加（HR=1.039）和使用德拉馬尼（HR=3.504）是QTcF間期發生至少1次>450 ms的獨立危險因素。儘管如此，本研究中所有受QTcF間期影響的患者QTcF間期均未達到500 ms，且無心臟癥狀，未停用德拉馬尼。提示貝達喹啉聯合德拉馬尼具有相對安全性。
2021年艾滋病臨床試驗工作組（AIDS Clinical Trials Group，ACTG）公布了Ⅱ期臨床試驗A5343結果［38］。該試驗共納入84例MDR/RR-TB患者，按1∶1∶1比例隨機分至貝達喹啉聯合OBR組、德拉馬尼聯合OBR組及德拉馬尼與貝達喹啉聯合用藥組，對比三組有效性及安全性差異。結果顯示24周末SCC，德拉馬尼與貝達喹啉聯合用藥組為95%，單用德拉馬尼組為91%，單用貝達喹啉組為92%。安全性方面，三組均未發生3或4級QT間期延長不良事件。德拉馬尼與貝達喹啉聯用對QTcF間期無明顯疊加作用。
韓國探索德拉馬尼和貝達喹啉序貫用藥有效性與安全性，對德拉馬尼和貝達喹啉採用不同順序序貫用藥並對比兩組差異［39］。12個月序貫用藥後，總體SCC為93.6%（44/47），總體良好轉歸率為91.9%（68/74）。不同序貫方式組SCC及良好治療轉歸率並無差異；氟喹諾酮類藥物耐葯及兩種新葯使用間隔期間痰培養陽性是發生不良轉歸的危險因素。
基於現有數據，2020年WHO認為德拉馬尼與貝達喹啉聯用的有效性數據較為局限，仍未作出對兩葯聯用的正式建議，但提出兩葯可聯合用於治療方案選擇有限的患者。在安全性方面，WHO認為兩葯聯用並不會出現額外的安全性問題，但在治療過程中需加強心電圖和電解質監測，並了解方案中其他可延長QT間期或引起潛在不良事件的藥物［7］。
五、德拉馬尼的臨床應用推薦
（一）適應人群［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7，36，40, 41, 42］
基於GRADE方法評估德拉馬尼現有有效性和安全性的數據有限，推薦在結核病患者因A組或B組藥物存在耐葯、禁忌證或不耐受等原因而無法組成有效治療方案時，德拉馬尼可作為聯合治療方案的一部分，用於MDR/RR/XDR-TB患者（包括HIV攜帶者）的治療，並且考慮到以下2點：
1.年齡3~65歲適用；
2.肺外結核病患者治療中的有效性尚未確定，但如沒有絕對禁忌證，尤其是中樞神經系統耐葯結核病，當預期獲益大於潛在風險時，可考慮使用德拉馬尼。
說明：A組、B組藥物參照WHO 2020年《結核病整合指南之模塊4：耐葯結核病治療》長程MDR-TB方案的推薦藥物分組［4］，A組藥物：左氧氟沙星/莫西沙星、貝達喹啉、利奈唑胺；B組藥物：氯法齊明、環絲氨酸/特立齊酮。
（二）禁忌證［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7，36，40, 41, 42］
1.對甲硝唑、替硝唑等硝基咪唑類及吡咯類藥物過敏者；
2.血清白蛋白<28 g/L者；
3.正在服用CYP3A4強誘導劑類藥品（如卡馬西平）者；
4.心電圖QTcF間期>500 ms（經重複心電圖證實）者；
5.孕婦或可能妊娠的婦女。
（三）相對禁忌證［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7，36，40, 41, 42］
對有以下風險因素的患者，除非經權衡潛在獲益大於潛在風險，經專家組討論同意後方可開始德拉馬尼治療，同時在整個德拉馬尼治療期間，患者應該接受嚴密監測。
1.中重度肝損傷、重度腎功能損傷、酒精或藥物成癮者；
2.存在下列心臟危險因素者；
（1）先天性QT間期延長綜合征或患任何可延長QT間期的疾病；
（2）癥狀性心律失常病史或患有臨床相關性心動過緩；
（3）任何可誘發心律失常的心臟疾病，例如高血壓3級且血壓控制不良者、左心室肥大（包括肥厚型心肌病）或充血性心力衰竭伴隨左心室射血分數下降；
（4）電解質紊亂，尤其是低鉀血症、低鈣血症或低鎂血症；
（5）正在服用已知可延長QT間期的藥物，該類藥物包括（但不限於）：
①抗心律失常藥物，例如胺碘酮、丙吡胺、多非利特、伊布利特、普魯卡因胺、奎尼丁、氫化奎尼丁、索他洛爾等；
②抗精神病葯，如吩噻嗪、舍吲哚、舒托必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、美索達嗪、匹莫齊特、硫利達嗪，以及抗抑鬱葯；
③某些抗生素，包括：大環內酯類，如紅霉素、克拉黴素等；莫西沙星、司帕沙星；三唑類抗真菌葯；噴他脒；沙奎那韋；
④某些非鎮靜性抗組胺葯，例如特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀等；
⑤其他心臟危險因素藥物：西沙必利、氟哌利多、多潘立酮、苄普地爾、二苯馬尼、普羅布考、左美沙醇、美沙酮、長春鹼類、三氧化二砷。
3.存在中重度睡眠障礙、中重度精神性疾病者、嚴重胃腸功能紊亂者。
（四）劑量、用法及化療方案的制定
1.劑量與用法：德拉馬尼的成人推薦劑量為100 mg/次、2次/d，不考慮體重，連續服用24周，推薦餐後服藥。如漏服德拉馬尼，立即補服；如果接近下一劑的服用時間，不用補服，直接按照計劃服用下一劑。目前德拉馬尼使用超過6個月有效性和安全性證據不充分，超過限制的使用應遵循WHO超說明書的最佳實踐聲明［39］，建議至耐葯結核病定點醫療機構經專家集體討論後酌情延長。
2.含德拉馬尼方案的制定：根據可靠的葯敏試驗結果，德拉馬尼應與至少3種對患者分離菌株敏感的藥物聯合組成化療方案，德拉馬尼服用24周停葯後，其餘藥物需要服用至要求療程，經療效判定後方可停葯；在缺乏可靠葯敏試驗結果時，德拉馬尼應與至少4種可能對患者分離菌株敏感的藥物聯合組成化療方案。可能敏感的藥物為既往從未應用或應用時間少於3個月，或為在既往的治療中顯示有效的治療方案中的主要藥物。德拉馬尼不可單獨添加至經臨床應用後證明失敗的化療方案中。
（五）德拉馬尼在特殊人群中的使用
基於現有研究及WHO推薦意見，建議≥3歲的患兒可限制性使用德拉馬尼：3~5歲建議使用德拉馬尼兒童規格片劑25 mg/次、2次/d；6~11歲劑量為50 mg、2次/d；12~17歲劑量為100 mg、2次/d。HIV感染者可以使用德拉馬尼，但需要考慮到與抗病毒藥物間的相互作用，並密切監測。
（六）德拉馬尼與貝達喹啉聯合應用
儘管WHO認為目前尚無充分的數據準確評估聯合使用德拉馬尼和貝達喹啉的有效性，但當耐葯患者可選抗結核藥物有限而無法組成有效抗結核方案，經權衡潛在獲益大於潛在風險時，可考慮同時或序貫使用德拉馬尼和貝達喹啉，治療前和治療過程中要嚴密監測心電圖和血電解質等，及早發現不良反應，早期處理。若採用序貫治療，WHO推薦採用先德拉馬尼後貝達喹啉的序貫用藥方式，並給予5 d德拉馬尼洗脫時間。但需注意添加第二種新葯前，必須評估痰分枝桿菌培養轉陰情況和中期治療療效，只有當前該新葯能與3種或3種以上有效的抗結核藥物組合時，才能添加另一種新葯。
（七）不良事件及處理原則
接受德拉馬尼聯合OBR治療的患者中，常見的不良反應為：噁心、嘔吐、頭痛、失眠、頭暈、耳鳴、低鉀血症、胃炎、食慾減退、乏力、心悸和QT間期延長、精神異常、感覺異常、震顫、焦慮等。納入治療前需要嚴格排查禁忌證及相對禁忌證，用藥過程中需要嚴密監測，每2~4周複查肝腎功能、電解質、血常規、心電圖。出現藥物不良事件時及時按我國相關規範及指南給予相應處理。為保障抗結核治療的順利進行，對於不良反應癥狀為輕、中度的，可先給予積極對症處理，暫不必停用可疑藥物；若處理後無好轉者且癥狀逐漸加重，可停止可疑藥物，觀察停葯後癥狀的改善情況。若心電圖提示QTcF間期延長超過500 ms，應首先複核心電圖，經反覆確認仍延長者，停用德拉馬尼及其相關可疑藥物，檢查血鉀、鈣及鎂水平，建議保持血鉀水平高於4 mmol/L，血鎂水平高於0.74 mmol/L。若QTcF間期在450~500 ms，患者無明顯臨床心血管癥狀，可先暫不停用相關可疑藥物，增加心電圖複查頻率。
（八）注意事項
1.所有需要使用德拉馬尼的患者均應提交耐葯結核病定點醫療機構專家組進行討論，並由專家組評估適應證、篩查禁忌證，制定相應的化療方案。
2.所有德拉馬尼的使用者均應知情同意，簽署知情同意書。知情同意內容包括德拉馬尼的作用、療效和可能出現的不良反應、治療方案中添加德拉馬尼的依據、可能的獲益和潛在風險。
3.年齡>65歲患者目前有效性和安全性數據有限，應謹慎使用。
4.肺部病灶廣泛存在呼吸衰竭的患者使用德拉馬尼應權衡利弊，同時在整個治療期間應該接受嚴密監測。
5.藥物間相互作用：
（1）與其他抗結核藥物相互作用：目前在人體內德拉馬尼與其他抗結核藥物的相互作用尚未完全闡明。目前在MDR-TB患者中不建議接受德拉馬尼治療的患者使用莫西沙星，如果不可避免地需要聯合使用這兩類藥物，則建議在整個德拉馬尼治療期間對患者進行高頻率的心電圖監測。
（2）與抗逆轉錄病毒藥物相互作用：德拉馬尼與CYP3A4中度誘導劑依非韋倫聯合給葯時，兩葯血葯濃度未見明顯變化，但需警惕神經精神不良事件（如欣快情緒和異常夢境）［43］；德拉馬尼與CYP3A4強抑製劑洛匹那韋/利托那韋合用時，德拉馬尼代謝產物DM-6705的暴露量增加，存在QT間期延長的風險，建議謹慎使用［43, 44］。
6.加強治療管理，及時發現並處理藥物不良反應，建議首劑服用後2、4周進行監測，此後每月定期監測。監測項目包括：肝腎功能、血常規、尿常規、電解質，心電圖、臨床癥狀及體重等。服用德拉馬尼期間需關注血漿白蛋白水平。
7.本品輔料中含有乳糖。患有以下疾病的患者不能服用本品：罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏以及葡萄糖-半乳糖吸收不良。
8.德拉馬尼需與其他抗MTB藥物聯用組成有效抗結核方案，且需保持整個療程的依從性。漏服或未完成整個療程可能導致治療有效性降低，增加MTB發生耐葯的可能性。
9.加強健康教育，多渠道籌資，保證藥品供應，保障患者治療依從性，完成規定療程，避免過早停葯、不規律服藥。
德拉馬尼良好的臨床療效及安全性給MDR/RR-TB患者的治療帶來了新的希望。合理使用德拉馬尼，減少藥物不良反應及耐藥性的產生是目前亟需解決的問題。另外，有關德拉馬尼與常用藥物之間的相互作用、在肺外結核病的應用、特殊人群結核病以及非結核分枝桿菌病等方面，目前已有10餘項臨床試驗正在進行中或即將開展，未來尚需更多臨床試驗提供循證醫學證據，以利於完善和規範德拉馬尼的臨床應用。
執筆：吳桂輝、高孟秋
專家組成員（單位按拼音排序，專家按姓氏拼音排序）：
安徽省胸科醫院（劉盛盛、王華）；北京清華長庚醫院（林明貴）；長沙市中心醫院（貝承麗、裴異）；成都市公共衛生臨床醫療中心（陳晴、何畏、黃濤、時正雨、吳桂輝）；重慶市公共衛生醫療救治中心（嚴曉峰、楊松）；重慶醫科大學第一附屬醫院（王璞）；福建省福州肺科醫院（陳曉紅）；廣州市胸科醫院（譚守勇）；哈爾濱市胸科醫院（郭春輝、王蓮芝）；杭州師範大學附屬醫院（徐金田）；杭州市紅十字會醫院（蔡青山）；解放軍總醫院第八醫學中心（梁建琴）；山東省公共衛生臨床中心（熊瑜）；首都醫科大學附屬北京胸科醫院/北京市結核病胸部腫瘤研究所（丁衛民、杜建、段鴻飛、高靜韜、高孟秋、李亮、梁晨、劉宇紅、馬麗萍、逢宇、喬敏、唐神結、吳曉光、於佳佳）；太原市第四人民醫院（常蘊青、王利花）；天津市海河醫院（梅早仙）；同濟大學附屬上海市肺科醫院（范琳、顧瑾、郝曉暉、劉一典、沙巍、姚嵐）；四川大學華西醫院（陳雪融）；蘇州市第五人民醫院（唐佩軍、吳妹英）；武漢市肺科醫院（杜鵑、袁保東）；中國科學院微生物研究所（劉翠華）
參考文獻（略）
