在临床实践中，一些高脂血症患者尽管接受了高强度他汀、依折麦布甚至前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂等标准降脂治疗，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍不能达标。因此，需要寻求更有效且耐受性好的辅助治疗方法。
近日，浙江大学医学院第二附属医院王建安院士领衔发表在JACC的一项2期研究显示，对于接受标准降脂治疗4~8周后LDL-C仍未达标、动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）中等或更高风险的高胆固醇血症患者，加用国产全人源血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）单克隆抗体SHR-1918治疗16周，可进一步将LDL-C降低21.7%~29.9%，同时可显著降低甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和载脂蛋白A1水平。
该研究还显示，随着给药剂量和给药频率增加，ANGPTL3单克隆抗体对LDL-C和甘油三酯等脂蛋白的降低作用越明显。
作者表示，SHR-1918为高脂血症患者提供了一种有效且耐受性良好的选择，也为管理残余心血管风险提供了新的方法。未来应进一步探索SHR-1918在更广泛患者群体中的长期安全性和有效性。
作者指出，ANGPTL-3通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）的活性，在脂质代谢中发挥关键作用，因为这两种酶对于甘油三酯的水解和脂质稳态的维持至关重要。遗传学研究发现，ANGPTL-3基因突变的人LDL-C、甘油三酯水平以及ASCVD风险显著降低。这促使人们开始开发针对ANGPTL-3的疗法。
目前已有多种针对ANGPTL-3的单克隆抗体，仍处于不同的临床研究阶段，包括Zodasiran（针对肝脏中ANGPTL3表达的RNA干扰疗法）和Evinacumab（针对ANGPTL-3的单克隆抗体）。临床前和早期临床研究显示，这些药物可显著降低LDL-C和甘油三酯水平。
SHR-1918是一种国产全人源ANGPTL-3单克隆抗体，通过抑制ANGPTL-3并增强LPL和EL的活性，实现对LDL-C和甘油三酯的双重调节。这种双靶点机制克服了传统降脂药物（如他汀或PCSK9抑制剂）仅关注LDL-C的局限性，提供了一种更全面的治疗选择，适用于混合型高脂血症患者。
临床前和1期研究已证明，SHR-1918有显著降低LDL-C和甘油三酯水平的潜力。这项2期研究结果进一步支持SHR-1918可能成为接受他汀和其他降脂药物治疗血脂仍未达标的ASCVD中等或更高风险患者的新治疗选择。
SHR-1918对LDL-C和甘油三酯水平的降低作用呈剂量依赖性，使得个体化给药成为可能，从而实现对血脂的最佳控制。SHR-1918每4周和每8周一次的给药方案比较灵活，临床医生可以根据患者的偏好和依从性来调整治疗方案。
作者指出，尽管SHR-1918的整体安全性良好，但临床医生仍需监测潜在副作用，特别是有肝肾基础疾病的患者。作者还强调要注意注射部位反应，尽管这些反应通常较轻且不多见。
该研究为一项多中心、随机、双盲、平行分组的安慰剂对照2期研究，于2023年11月24日至2024年4月17日从全国35家医院共纳入333例接受标准降脂治疗4~8周后LDL-C仍未达标、ASCVD中等或更高风险的成年（18~75岁）高胆固醇血症患者，按照SHR-1918与安慰剂4：1的比例设置8个剂量组。
患者每4周以150、300、600 mg的剂量或每8周以600 mg的剂量接受SHR-1918皮下注射，与安慰剂交替治疗，总治疗期为16周。延伸治疗包括SHR-1918每4周150、300、600 mg的剂量组治疗36周，或每8周600 mg的剂量组治疗40周。
纳入患者中男性占61.0%，平均年龄57.7岁，基线平均LDL-C水平为2.8 mmol/L，平均体重指数为26.3 kg/m2。99.1%的患者接受他汀治疗，12%应用胆固醇吸收抑制剂，0.9%接受PCSK9抑制剂治疗。
治疗16周后，结果显示，SHR-1918不论是每4周还是每8周给药一次，LDL-C下降百分比均呈现出明显的剂量反应关系：与安慰剂相比，当以每4周150、300、600 mg和每8周600 mg的剂量给药时，LDL-C下降百分比分别为21.7％、27.3％、29.9％和22.5%，LDL-C水平分别下降0.6、0.7、0.9、0.7 mmol/L。
在根据年龄、体重指数、基线LDL-C和甘油三酯水平、2型糖尿病状态、ASCVD风险分层、基础降脂治疗区分的亚组中，SHR-1918均呈现出一致的疗效。
此外，与安慰剂相比，SHR-1918还显著降低了甘油三酯（降幅51.7%~63.2%）、非高密度脂蛋白胆固醇（降幅26.8%~34.5%）、载脂蛋白B（降幅13.5%~19.2%）和载脂蛋白A1（降幅29.1%~36.2%）水平，但对脂蛋白(a)的影响似乎很小或不显著。
值得注意的是，该研究显示，SHR-1918也降低了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。作者指出，这可能归因于SHR-1918抑制ANGPTL-3并增强了EL的活性。EL是一种参与HDL-C代谢的酶，EL活性的增强会促进高密度脂蛋白颗粒中磷脂的水解，从而降低血清HDL-C水平。Evinacumab和Zodasiran也报告了类似的HDL-C降低程度。
该研究显示，SHR-1918还显著提高了LDL-C达标率。治疗16周时，各SHR-1918组的LDL-C达标率为59.1%~71.2%，而各安慰剂组为30.8%~31.2%。
SHR-1918的总体耐受性良好。16周治疗期间，SHR-1918组的平均治疗依从性为97.0%~97.8%，安慰剂组为97.8%，各组中基础他汀治疗的依从性为97.1%~99.7%。
SHR-1918组和安慰剂组分别有54.5%和43.3%的患者发生≥1次治疗后出现的不良事件，分别有19.5%和13.4%的患者发生治疗相关不良事件。各个不同剂量组的不良反应发生率相似。大多数治疗相关不良事件轻微，SHR-1918组有3例（1.1%）患者因此停药，对照组无患者因此停药。SHR-1918组和安慰剂组的严重不良事件发生率为4.1%和3.0%，治疗相关严重不良事件发生率分别为0.45和1.5%。研究期间未发生治疗相关死亡。
最常见的治疗相关不良事件为高尿酸血症（SHR-1918组和安慰剂组分别为2.6%和3.0%）、血肌酐升高（两组分别为
