安全性可控是联合治疗临床应用的重要砝码！

EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗，既往大多为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗，含TKI的联合治疗方案临床应用相对有限，一方面是与疗效证据不充分有关，另一方面也与联合治疗的安全性有关，“1+1>2”的联合治疗既要实现疗效提升，又需要保证不良事件整体可管可控，确保患者能够实现临床获益。

作为首个评估奥希替尼+化疗方案探索晚期EGFRM+ NSCLC一线治疗的关键III期临床研究，FLAURA2研究已经在2023年世界肺癌大会（WCLC）年会上报道了阳性结果，证明了奥希替尼联合化疗显著延长患者无进展生存期（PFS），随后在不久前的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，又公布了其良好的中枢神经系统疗效数据，并且以上研究结果近日发布在《新英格兰医学杂志》（NEJM），得到了全球学者的瞩目。而奥希替尼+化疗方案的安全性问题也备受关注，对此，“医学界肿瘤频道”特邀宜昌市中心人民医院宋新宇教授，结合FLAURA2研究已公布的各项分析结果，评价奥希替尼+化疗方案的整体安全性及其对临床应用的潜在影响。

01 整体疗效+CNS疗效可观，奥希替尼+化疗方案一线成就可喜

FLAURA2研究是奥希替尼+化疗方案探索晚期EGFRM+ NSCLC一线治疗的首个关键III期临床研究，该研究实验组采用奥希替尼+培美曲塞+卡铂/顺铂的联合方案，对照组则为当前临床标准方案之一的奥希替尼单药治疗；研究共纳入557例新确诊的局部晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者，按1:1比例随机化分入奥希替尼+化疗或奥希替尼单药治疗组，主要研究终点为PFS，关键次要终点包括OS、ORR、缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）等。

在2023年世界肺癌大会（WCLC）上正式公布研究的主要分析结果^[1]表明，与奥希替尼单药治疗组相比，奥希替尼+化疗方案可进一步延长患者中位PFS：由研究者评估的联合治疗组中位PFS延长了8.8个月（25.5个月 vs. 16.7个月），患者疾病进展或死亡风险较单药治疗组下降38%（HR=0.62, 95% CI: 0.49-0.79, p<0.0001）；而由盲法独立中央审查（BICR）评估的PFS结果则显示，联合治疗组中位PFS较对照组延长了9.5个月（29.4 vs. 19.9个月），且PFS的HR值也为0.62（95% CI: 0.48-0.80, p=0.0002）。在基线伴脑转移亚组中，由研究者评估的奥希替尼联合化疗组相较于奥希替尼单药可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月；HR=0.47）。(图1）

图1.FLAURA2研究的PFS情况

另外，最近在ESMO年会上进一步公布了FLAURA2研究详细的CNS数据^[2]，在557例随机化患者中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组分别有118例和104例患者被纳入CNS全分析集（cFAS，具有≥1个可测量病灶和/或非可测量病灶的患者），40例和38例患者被纳入CNS可评估疗效集（cEFR，具有≥1个可测量病灶的患者）。CNS疗效结果显示，经CNS BICR评估，在cFAS中，奥希替尼联合化疗组的中位CNS PFS首次突破30个月，相较于奥希替尼单药组可降低CNS进展或死亡风险42%（30.2个月 vs 27.6个月，HR=0.58）；在cEFR中，奥希替尼联合化疗组更是显著降低CNS进展或死亡风险高达60%（NR vs 17.3个月，HR=0.40），24个月CNS PFS率提高近30%（65% vs 37%），疗效亮眼。在CNS应答方面，奥希替尼联合化疗表现出深度且持久的缓解，在cFAS中，相较于奥希替尼单药组，奥希替尼联合化疗组明显提高CNS完全缓解（CR）率，高达59%的患者实现所有颅内病灶完全消失（vs 43%）；在cEFR中，奥希替尼联合化疗组相比单药组的CNS CR率更是有3倍提升（48% vs 16%），CNS获益明显。（图2）

图2 CNS PFS及缓解率分析（CNS BICR评估）

宋新宇教授高度评价了FLAURA2研究在疗效方面已取得的成果：“从目前公布的疗效数据来看，FLAURA2研究充分支持了在奥希替尼单药治疗基础上加用化疗的联合治疗模式，该方案有望助力EGFR突变阳性患者实现更长期的疾病控制，从而改善患者整体预后，因此奥希替尼+化疗方案有望在一线治疗中占据重要地位。”

02 奥希替尼+化疗方案安全可耐受，不良事件整体可控可管理

WCLC大会上公布的FLAURA2研究数据，也包括了奥希替尼+化疗方案备受关注的安全性结果，至分析数据Cut-off时，奥希替尼+化疗组的中位奥希替尼暴露总时间，较奥希替尼单药组更长（22.3个月 vs. 19.3个月）；奥希替尼+化疗组患者接受培美曲塞治疗的中位周期数为12个（范围为1-48），有76%的患者（n=211）完成了4个周期的含铂化疗。

不良事件（AEs）报告数据显示，奥希替尼+化疗组与奥希替尼单药治疗组的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为53%和11%，其中奥希替尼+化疗组与奥希替尼、卡铂/顺铂、培美曲塞存在相关因果的比例分别为29%、38%和47%（详见表1），即更多TRAEs与化疗有关，如4级不良事件均为化疗相关的血液学毒性；奥希替尼+化疗组严重不良事件发生率为38%，常见TRAEs具体类别及发生率如图3所示；在间质性肺病（ILD）方面，奥希替尼+化疗组发生率与奥希替尼单药组基本相同（3%/4%）。

表1.FLAURA2研究安全性数据汇总

图3.FLAURA2研究中的常见不良事件（发生率≥15%）

整体而言，FLAURA2研究中奥希替尼+化疗组的安全谱，与奥希替尼和含铂化疗分别单独使用时的已知安全性数据相似，宋新宇教授也表示：“奥希替尼和含铂双药化疗均是晚期NSCLC中已常规应用的治疗方案，临床工作者普遍对副作用的处理有丰富的经验，而此次FLAURA2研究的安全性分析显示，奥希替尼与化疗联合使用尚无明显的毒性叠加，报告的不良事件也与既往一致，整体可管可控，这将是奥希替尼+化疗方案广泛应用的重要保证。”

03 联合治疗风帆初扬，“奥希替尼+X”模式将带来更多可能

FLAURA2研究当前已公布的疗效和安全性数据，足以支持奥希替尼+化疗方案在晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的靶向治疗中占据重要地位，且后续FLAURA2研究还将继续随访评估PFS2、OS等疗效终点数据，并对治疗后疾病进展模式、进展后治疗特点和ctDNA检测结果等方面展开分析，从而支持奥希替尼+化疗方案的精准用药。

而FLAURA2研究的开创性意义还不止于此，在近年来肿瘤领域的重要学术会议上，不断有奥希替尼联合治疗的相关研究崭露头角，奥希替尼与精准放疗等局部治疗、其它TKI类靶向药，乃至抗体偶联药物等创新药的联合使用，都有望带来更多更优秀的治疗选择。

对奥希替尼联合治疗未来的应用前景，宋新宇教授认为：“奥希替尼单药或联合化疗一线应用，都在临床研究和实践中交出了良好的疗效数据，但对患者预后的提升是永无止境的，为了更好地延缓病情进展和治疗耐药的出现，奥希替尼的使用还可进一步优化，联合治疗就是重要的优化方向，我们期待看到更多可喜的研究成果，在未来全面改写临床治疗实践。”

专家简介

宋新宇博士

主任医师硕士研究生导师

宜昌市中心人民医院呼吸与危重症学科主任
湖北省医师协会呼吸病分会委员
湖北省医学会呼吸病学分会青年委员
湖北省病理生理学会呼吸专业委员会间质性肺疾病分会常务委员
中国医药教育协会呼吸病康复专业委员会慢阻肺康复分会常务委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会青年委员会委员
湖北省预防医学会过敏预防与控制专业委员会肺功能学组成员
擅长于肺癌及呼吸介入治疗，间质性肺疾病的诊断与治疗。
主持和参与五项国家和省级课题，发表国内外论文三十余篇。

参考文献：

[1] Jänne P A, Planchard D, et al. Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC （FLAURA2）. 2023 WCLC.

[2] Planchard D, Jänne P A, Cheng Y, et al. LBA68 FLAURA2: Safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi)±chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S1311-S1312.