【导读】乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，常转移至腋窝淋巴结（lns）。然而，乳腺癌淋巴结转移中肿瘤微环境（tme）改变的确切机制仍不清楚。
6月10日，中山大学/南方医科大学研究团队在期刊《advanced science》上发表了研究论文，题为“paracrine orchestration of tumor microenvironment remodeling induced by glo1 potentiates lymph node metastasis in breast cancer”，本研究中， 研究人员对来自 23 名患者的 28 个淋巴结样本进行了单细胞 rna 测序，生成了整个生态系统的全面图谱。该研究发现，肌成纤维细胞可能加速淋巴结转移，并观察到 apoe+巨噬细胞显著增加以及耗竭的 cd8+t 细胞比例较高，这导致了免疫抑制的肿瘤微环境。此外，转移性病变中的癌细胞表现出与增殖、转移、氧化磷酸化、缺氧和干扰素反应相关的多种表达模式。研究人员通过多组学方法和实验验证，确定 glo1 可促进淋巴管生成和转移，并抑制 gss 的蛋白酶体降解，从而维持细胞内谷胱甘肽（gsh）和活性氧（ros）的平衡。总的来说，该研究为乳腺癌淋巴结转移的微环境重塑提供了新颖的视角，表明 glo1 可能是一个有前景的治疗靶点。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500722
背景知识
01
乳腺癌已成为全球主要的恶性肿瘤，约占女性所有癌症的 30%。由于治疗策略的迅速进步，大多数被诊断为非转移性乳腺癌的患者有很高的治愈可能性。然而，进展为远处转移的乳腺癌被认为无法治愈。转移的主要方式是血行和淋巴转移。临床上，淋巴结转移的存在会影响乳腺癌患者的生存结果。从生物学角度来看，淋巴结转移是一个持续的病理过程，肿瘤细胞侵入淋巴结是转移的先决条件。肿瘤细胞可以通过检测内皮细胞和髓样细胞产生的趋化因子梯度向淋巴管移动并浸润。此外，肿瘤细胞和基质细胞分泌的 vegf 家族成员（vegfa、vegfb、vegfc 和 vegfd）可以促进淋巴管生成，从而增加通往淋巴管的途径。此外，肿瘤细胞对淋巴结微环境的改变也是一个至关重要的方面。要么乳腺癌细胞引发免疫反应，导致细胞被排斥从而使患者得以存活，要么转移性肿瘤激活机制以逃避免疫监视。因此，深入研究乳腺癌淋巴结转移的分子机制对于改善患者预后至关重要。
glo1 通过依赖 vegfa 的方式促进淋巴管生成和淋巴结转移
02
先前的研究已证实 vegf 家族成员（vegfa、vegfb、vegfc 和 vegfd）在多种癌症类型的淋巴管生成和淋巴结转移中具有生物学和临床意义。因此，研究人员探究了 glo1 介导的淋巴管生成是否依赖于 vegf 家族成员。研究人员首先利用 bc-genexminer 数据库验证了 glo1 与每个 vegf 家族基因表达之间的相关性，结果发现只有 vegfa 与 glo1 表达呈正相关。基于这些结果，研究人员假设 glo1 通过依赖 vegfa 的方式促进淋巴管生成和淋巴结转移。为了验证这一假设，研究人员进行了酶联免疫吸附测定（elisa）以量化从敲低或过表达 glo1 的乳腺癌细胞中获得的条件培养基中的 vegfa 水平。结果表明，glo1 敲低细胞的条件培养基中 vegfa 表达显著降低，而 glo1 过表达细胞的培养基中 vegfa 水平明显升高。蛋白质印迹分析进一步表明，glo1 在蛋白质水平上上调 vegfa 表达。接下来，研究人员探究了 vegfa 是否是 glo1 诱导的淋巴管生成和淋巴结转移所必需的。通过实验，研究人员发现 vegfa 下调可挽救 glo1 促进的体外淋巴管生成。综上所述，研究人员发现 glo1 可能通过依赖 vegfa 的方式促进淋巴管生成和淋巴结转移。
glo1 通过依赖 vegfa 的方式促进淋巴管生成和淋巴结转移，并且 glo1 可以与 gss 相互作用
结论
03
总体而言，本研究为乳腺癌淋巴结转移的微环境重塑提供了新的视角，表明 glo1 可能是乳腺癌淋巴结转移的关键靶点。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500722
