撰文/张田勘（专栏作者）
编辑/吉菁菁 新媒体编辑/聂淑芳
供图/视觉中国
时令进入炎夏，儿童患病增多。儿童患病不只是号难挂，诊后用药也会难坏家长和医护人员。如何将一颗药片均分为1/3甚至更小？多年来，儿童用药的“剂量靠猜、分药靠掰、缺乏专用药”的局面仍没有大的改观，这也成为危害儿童生命和健康的一个重大隐患。
事实上，大多数的孩子的药物，包括疫苗都是在成人剂量上的减半或酌减下使用，这也不可避免地会引发大量的药物不良反应和药效不佳，因为儿童并非缩小版的成人，儿童的器官和组织并不成熟，即便是按成人的用药量减半或三分之一用药，涉及到药物动力学、肝脏分解等问题，都可能对儿童造成伤害。
现在，儿童使用疫苗也出现了这个问题，尤其是接种新冠肺炎疫苗。目前，全球接种新冠疫苗已经超过19亿人，中国接种最多，6月1日已超过6.6亿。但这些接种人群都为18岁以上的人群，17岁及以下人群接种新冠疫苗数量几乎为零。原因在于，现在无论哪一种新冠疫苗是否适用于儿童和少年接种还没有科学证据。
▲我国将疫苗分为两类：一类疫苗为政府免费向公民提供，即“免疫规划疫苗”；二类疫苗为公民自费且知情自愿受种的其他疫苗。目前，我国适龄儿童可免费接种11种一类疫苗，更多疫苗正争取纳入免费范围。
儿童用药和疫苗缺少科学根据的原因是，没有或很少有儿童和少年志愿者参与药物和疫苗的临床试验。药物和疫苗研发都需要进行人体试验，但是招募志愿者进行研究，大多数是成人，想要招募儿童，难上加难。即便是经过严格的伦理、安全性审核，而且对相应病症的患儿有一定的治疗作用，也没有家长愿意让自己的孩子参与试验。
另一方面，即便有一定的儿童药物和疫苗的临床试验证据，药企也缺少生产的动力。因为，儿童药物的使用人群少，批量生产少于成人用药，另一方面，儿童药物剂量又小，生产儿童药物显然利润较成人药物低多了，因此药企不愿生产。相比之下，药企更愿意生产适用人群更广、市场销量大的药物，即成人通用药物。
现在，新冠疫情的出现为研发儿童和青少年适用疫苗带来了契机。考虑到通过疫苗来获得全球性的群体免疫才能阻遏甚至战胜新冠肺炎，一些研究机构和药企提出，需要把疫苗接种的适应范围扩大到12-15岁的儿童和少年，而且以后还要推广到12岁以下儿童，才能筑起全民免疫的有效屏蔽。目前的免疫接种只是在18岁以上的人群，世界的新冠肺炎免疫链条缺少了18岁以下的儿童和少年。
但是，对儿童和青少年接种疫苗并非只是酌减成人的剂量就行，因此，近日，辉瑞（Pfizer）与合作伙伴生物科技（BioNTech）联合宣布，对其新冠肺炎mRNA疫苗复必泰（Comirnaty，BNT162b2）在欧盟的有条件营销授权和使用扩大至12-15岁的儿童和少年，适用于欧盟所有27个成员国。
复必泰是第一个在欧盟获得授权的新冠疫苗，也是第一个扩展到儿童和少年的疫苗。5月10日，美国的食品与药物管理局（FDA）批准复必泰在美国用于12-15岁儿童和少年群体，比欧盟还早了一些。此前，FDA已授予复必泰用于≥16岁人群进行主动免疫。
欧盟和美国的这一决定后面是科研结果的支撑，也即招募到相同年年龄段的志愿者进行临床试验。过去对疫苗的研究都是成人志愿者参与，但是，对于复必泰，欧盟和美国的研究人员进行了一项多国、安慰剂对照双盲试验，而且是3期临床试验。总共有2260名年龄在12-15岁之间的青少年志愿参与，当然经过家长同意。这些受试者以1:1的比例随机分配，接种复必泰（n=1131，2剂，30μg，间隔21天）或安慰剂（n=1129，2剂，间隔21天）。
试验结果于2021年5月27日发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》。这一研究的主要结果显示，无论是否有先前SARS-CoV-2感染，疫苗在受试者中的效力均为100%，并产生了强有力的抗体应答。同时，受试的儿童和少年也显示出了对疫苗很好的耐受性。在接种第二剂疫苗后，这些受试者将继续接受额外2年的长期保护和安全性监测。
此外，为了让复必泰也纳入到6个月至11岁的儿童接种，现在研究人员正在对这一年龄段的人群进行临床试验，预计在今年9月可获得确定结果。根据生成的数据，将提交2个年龄段的科学证据，即2-5岁和5-11岁儿童，以便让卫生监管部门决定是否批准使用。此外，6个月至2岁年龄段的儿童的试验结果预计是在2021年第四季度提交，以便获得卫生当局的批准。
一旦这些研究批准，新冠疫苗复必泰就可以扩大到2-15岁的儿童和少年，也就能把群体免疫的范围扩大到几乎所有人群，这是战胜新冠肺炎的最大战略布局和希望。
另一方面，对于儿童使用疫苗和药物无法获得有效的科学证据这一难点，国际和国内也提出了相应的措施来解决，即用真实世界研究来获得临床数据。
真实世界研究是指在真实医疗过程中，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，在广泛真实医疗过程中评价医疗措施（药物、手术和器械等所有医疗手段）的有效性和安全性。而临床随机双盲对照试验是设计好的一类试验，两者各有所长。但是，现在有更多我的专业人员认为，真实世界研究获得的数据更优于设计好的临床随机双盲对照研究。
▲2020年，我国国家药监局药审中心发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》的通告
由于儿童志愿者参与临床试验人数极少，真实世界研究就成为了儿童药物、疫苗和其他医疗措施的较好试验方式。2017年8月，人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）发布了《用于儿科人群的医学产品的临床研究补充文件（E11（R1））》，提出对真实世界中儿科药物给药行为的理解和对相应风险的管理，将有助于研发出安全的药品。2020年1月，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则》，明确指出利用真实世界证据是儿童药物研发的一种策略。
儿童药物和疫苗的真实世界研究数据来自几个方面，主要是在传统用药和疫苗中，根据疾病的适应症把成人用药和疫苗通过测算用于儿童的真实病例的统计。因此，可以收集临床上对儿童真实使用的药物和疫苗，获得临床证据，包括疗效和安全性来评估儿童对某一药物和疫苗的情况，从而制定安全和规范的用药、接种疫苗的指南。
显然，儿童药物疫苗要解决“剂量靠猜、分药靠掰、缺乏专用药”的难题，首先需要有儿童和少年能参与临床试验，以获得科学用药的证据，才能从根本解决儿童用药和接种疫苗的难题。未来，通过招募到志愿者和真实世界研究这两种方式，可以逐步改变儿童专用药和专用疫苗不足的局面。
参考文献
1.剂量靠猜，分药靠掰！难坏家长的儿童用药剂量该如何保障？2021-05-31，北京日报客户端
https://news.bjd.com.cn/deep/2021/05/31/98239t115.html
2.Pfizer and BioNTech Receive First Authorization in European Union for COVID-19 Vaccine in Adolescents，May 28,2021
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-receive-first-authorization-european
3.Robert W.Frenck et al.Safety,Immunogenicity,and Efficacy of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Adolescents，NEJM，May 27,2021
DOI:10.1056/NEJMoa2107456
出品：科普中央厨房
监制：北京科技报 | 科学加客户端
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