位元組seed團隊 投稿
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ai蛋白設計進入新階段！
最近，位元組跳動seed團隊多模態生物分子結構大模型（protenix）項目組提出了一種可擴展的蛋白設計方法，叫做pxdesign。
在實際測試中，pxdesign展現出極高的效率，24小時內即可生成數百個高質量的候選蛋白，生成效率較業界主流方法提升約10倍，並在多個靶點上實現了20%–73%的濕實驗成功率，達到了當前領域的領先水平。
要知道，蛋白設計一直是個成功率很低的任務，即便是deepmind推出的alphaproteo，憑藉其alphafold系列模型，在相同靶點上的成功率也僅為 9%-33%。
此外，protenix團隊還推出了公開免費的binder在線設計服務，讓科學家無需自建複雜流程，就能直接調用這一能力，加速科研探索。
背景與意義
蛋白質是生命活動的基石。2024年諾貝爾化學獎一半授予david baker（計算蛋白設計），另一半聯合授予demis hassabis與john jumper（蛋白結構預測）。
這也凸顯了科學家關注的挑戰：不僅要「預測結構」，更要能「反向設計」 —— 根據功能需求，創造全新的蛋白質。
其中，設計能精確結合目標蛋白的結合蛋白（binder），有望為癌症、感染等重大疾病帶來全新療法，是領域研究的熱點。
過去，蛋白設計依賴高通量實驗篩選，往往要從數萬候選里才能淘出少數有效分子，成本高、效率低。而近幾年，深度學習的突破讓蛋白設計迎來了新機遇。
在這一背景下，位元組跳動seed團隊的protenix項目組提出了新一代蛋白設計方法pxdesign。
實驗室驗證表明，pxdesign在多個靶點上取得了20–73%的實驗成功率，在相同靶點相較deepmind的alphaproteo提升2–6 倍，達到了當前領域最高水準。
這意味著，科學家們不用再像過去那樣依賴昂貴的高通量篩選實驗，只需要低通量的常規實驗，就能直接得到能緊緊抓住目標蛋白的binder。
更重要的是，團隊還提供了公開免費的網頁服務，使得蛋白設計有望成為常規科研工具的一部分，讓科學家更快地用全新的蛋白解決挑戰性問題。
pxdesign的突破：「生成+過濾」組合拳
protenix團隊是怎麼做到的？
答案在於他們打出了一套「生成+過濾」的組合拳。
生成：快速高效
想要找到合適的binder，先要讓模型給出大量的候選設計。
目前主流有兩大技術路線：
hallucination：以bindcraft為代表，利用alphafold2等結構預測模型作為「評分器」，通過反向傳播不斷優化隨機序列，直到得到高置信度的設計。
diffusion：以rfdiffusion為代表，直接從複合物數據中學習規律，從雜訊逐步生成自然界中不存在的binder結構，再預測對應的氨基酸序列。
protenix團隊系統性探索了兩種技術路線，構建了pxdesign-d（diffusion）和pxdesign-h（hallucination） 兩個方案。
在相同框架下，兩者均超過了現有主流方法，而基於diffusion的pxdesign-d在生成質量、通量和結構多樣性方面表現最佳，更適合挑戰性任務上的大規模生成。尤其是在vegf-a、h1、tnf-α等高難度靶點上，pxdesign-d的效率較以往方法提升數倍甚至數百倍。
pxdesign-d的優勢既來自模型架構，也源於技術路線的差異。
同類diffusion的對比：pxdesign-d採用複雜度為 o(n²) 的dit網路結構，而rfdiffusion中還包含o(n³) 的模塊。這讓pxdesign-d可以在更大的結構數據上訓練，生成效率也更高。
對比hallucination路線：hallucination方法每一步都要調用一次o(n³) 的結構預測模型，並通過反向傳播更新參數，需要多輪迭代才能收斂。這樣雖然能定向優化，但整體速度遠不及pxdesign-d。
正因pxdesign-d在效率與成功率上的大幅提升，團隊才能以免費網頁服務的形式開放大規模binder設計能力，而不再受制於計算開銷。
過濾：精準穩定
有了快速高效的生成器，下一步就是利用結構預測模型作為「篩子」，從中挑選出真正有潛力的候選。
由於蛋白設計領域的訓練數據規模和質量遠不及自然語言模型，生成器往往無法直接給出完全可靠的結果，因此仍需要依賴其他工具進行篩選，而最常用的篩選工具就是結構預測模型的置信度評分。
過濾環節重點關注兩個維度：
1）準確性：哪種過濾器的眼光最好，可以把真正合適的binder篩出來？
2）效率：在準確的前提下，哪個過濾器計算成本更低？
為此，protenix團隊對alphafold 2和自研的protenix結構預測模型在公開歷史數據上進行了系統性評估，驗證不同過濾策略的效果。
protenix是團隊此前對標alphafold 3的一款開源複合物結構預測模型，該項目在github上有不錯的影響力。它的名字來源於「protein + x」，寓意是面向蛋白質和更廣泛的生物分子的基礎模型。
為了提升效率，protenix團隊還開發了protenix-mini系列模型，通過 few-step ode 擴散採樣器，把alphafold 3生成結構需要的200步的擴散過程簡化到2步，顯著縮短了計算時間。
結果證明，基於protenix的過濾器有3點優勢：
1）更准：相比alphafold 2，protenix在絕大多數靶點的binder挑選任務上，都有更高的準確性；
2）更快：「加速版」的protenix-mini有相似的篩選能力，同時效率提升了數倍；
3）更穩定：protenix和alphafold 2各有偏好，把兩者組合起來，可以構建出更穩定、更精準的篩選標準。
簡而言之，以protenix為核心構建評估工具，實驗成功率更高，尤其適合大規模篩選。這也幫助pxdesign取得了非常高的濕實驗成功率。
從演算法到應用：讓蛋白binder設計走向開放應用
為了加速binder設計和評估的效率，除了pxdesign，protenix團隊還發布了兩款配套工具，加速設計與評估的應用落地：
pxdesign server
基於論文成果，protenix團隊開發了可直接使用的binder設計網頁服務——pxdesign server（https://protenix-server.com/）。
現在，研究人員無需自己搭建流程，只需進入網站，即可一站式完成設計，獲得多樣化的binder候選與質量評估結果。
pxdesign server提供兩種模式：
1）preview：用於快速調試和難度預估，在20-30分鐘內返回5–25個經過篩選的候選binder。
2）extended：用於深入研究和實驗前篩選，生成候選數量更多、質量更高、評估指標更全面，更適合進行濕實驗驗證。
pxdesign server之所以能開放應用，正是得益於pxdesign框架生成質量和效率的大幅提升。
相比以往即便耗時數天，仍可能效果不理想的傳統方法，pxdesign server顯著縮短了設計周期，讓高水平的binder設計真正變得觸手可及。
pxdesignbench
自從ai加入蛋白設計賽道，各種新方法層出不窮。
然而，領域內一直缺乏統一的評估標準：不同研究使用的數據集不一致、過濾器差異顯著，評估指標更是五花八門。
這樣的「各說各話」導致優劣難以公平比較，很大程度上阻礙了整個領域的進展。
為了解決這個問題，protenix團隊分享了他們的解決方案，這就是pxdesignbench。
pxdesignbench是一套系統化的評估工具箱，整合了主流的評估指標與流程。無論是單體蛋白（monomer）還是結合蛋白（binder）的設計，都能從多個維度給出全面評價。
所有評估流程、模型調用和過濾器配置已在github開源。研究者不僅能直接復現pxdesign的結果，還可以輕鬆將自己的方法接入進行公平對比。
one more thing
位元組不是唯一一個在生物領域有布局的互聯網大廠。今年6月，微軟發布了開源動態預測模型bioemu，前不久，蘋果也發布了自研蛋白質摺疊模型simplefold。
可以預見，ai在生物領域的探索正在從學術界走向工業界，未來的生物和製藥行業或許會像晶元一樣，成為科技巨頭們不願錯過的技術高地。
項目主頁：https://protenix.github.io/pxdesign/
論文：https://protenix.github.io/pxdesign/technical_report.pdf
pxdesign server：https://protenix-server.com
pxdesignbench：https://github.com/bytedance/pxdesignbench
