說起細胞免疫療法，大家可能熟知的是號稱120萬一針的鼎鼎大名的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，其實，腫瘤患者手術切除的腫瘤組織中深藏著殺癌能力最強的一群免疫細胞——腫瘤浸潤淋巴細胞。
TILs療法可以說是一種「古老」的細胞療法，擁有30多年的歷史，早在1988年，美國癌症研究員的Steven Rosenberg主任，就通過對TIL細胞的研究和改進，發明了此種癌症治療方法。
與CAR-T療法一樣，TILs療法也屬於過繼性細胞療法的範疇。不同的是，CAR-T療法已對B細胞的血液系統惡性腫瘤產生了顯著療效，但大多數實體瘤均無法對嵌合抗原受體T細胞產生顯著反應，而TILs是天然存在於腫瘤中的特異性免疫細胞（T細胞），對實體瘤存在天然的殺傷能力，最早用於惡性黑色素瘤，近年來在宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都給出了不俗的數據。
國內首款TIL細胞藥物GT101獲得中國葯監局批准
2022年4月22日，中國國家葯監局藥品審評中心（CDE）官網顯示，沙礫生物自主研發的GT101注射液（受理號：CXSL2200061）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可。值得一提的是，GT101是國內首個獲批臨床的腫瘤浸潤淋巴細胞藥物（TIL），具有里程碑式的意義！
據悉，GT101注射液在前期研究者發起的臨床試驗（IIT）中，展現了良好的藥物安全性和明顯的腫瘤殺傷及臨床有效性，有望成為中國黑色素瘤、宮頸癌、非小細胞肺癌等實體瘤患者新選擇。
截圖源自《NEJM》官網
中位隨訪了33個月，結果顯示：
1. 總體有效率（RR）：TIL組為48.8%；Y葯組為21.4%；
2. 完全緩解率：TIL組為20.2%；Y葯組為7.1%；
3. 中位無進展生存期：TIL組為7.2個月；Y葯組為3.1個月；
4. 中位總生存期：TIL組為25.8個月；Y葯組為18.9個月；
5. 安全性：基本相似，值得一提的是，TIL組患者的健康相關生活質量評分較Y葯組更高。
這項多中心3期研究是TIL療法首次在實體瘤中進行的隨機試驗，該研究結果顯示，與Y葯相比，TIL治療晚期黑色素瘤顯著改善了中位無進展生存期，絕大多數是抗PD-1單抗難治性患者，TIL可能是這部分患者新的治療選擇。
放眼整個行業，Lovance作為目前TILs細胞治療領域領頭羊，早些時候已向FDA啟動遞交創新型療法LN-144(Lifileucel）滾動上市申請，用於治療PD-1/PD-L1治療後進展的晚期黑色素瘤。
據Iovance公司最新消息透露，TIL療法lifileucel的生物製品許可申請(BLA)完成時間預計將延長至2023年第一季度。如果順利獲批，lifileucel將成為首款TILs療法。
宮頸癌
疾病控制率89%！LN-145療法獲FDA突破性療法稱號！
2019年6月，FDA批准腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用於實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批准，這將是首款用於實體瘤的細胞免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益。
FDA此次授予是基於正在進行的第二階段innovaTIL-04(C-145-04)積極的試驗的數據，摘要數據顯示，晚期宮頸癌患者的TIL治療總體反應率(ORR)為44%。
在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。
結果顯示：
1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全應答，9名部分應答和2個未確認的部分應答;
2、疾病控制率為89%;
3、中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續應答;
4、沒有任何嚴重的副作用發生。
5、疾病控制率89%!首個迎戰實體瘤的細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號!
75%的患者達到完全緩解！國內學者小試牛刀！
2022年8月1日，我國醫學研究學者也採用TIL細胞療法輔助免疫治療局部晚期宮頸癌患者。該研究納入27例接受同步放化療的患者，並通過微創手術取得了腫瘤組織，其中的20例患者可以獲得足夠多的TIL細胞，成功率為74.1%。
直到 2022 年 3 月 1 日的最後一次隨訪，12例患者順利地接受了TIL細胞的回輸，9例患者在同步放化療及TIL細胞回輸後實現了腫瘤完全緩解（有1個或更多腫瘤完全消退），完全緩解率為75%；疾病控制持續時間為9~22個月；療效維持時間最長的已經超過2年。
這項臨床試驗中2例腫瘤完全緩解患者的成功案例（患者19號和患者11號），具體療效如圖所示：
乳腺癌
2018年國際知名期刊《Nature Medicine》上發表了一則乳腺癌患者通過TILs療法治療成功的案例。一例49歲女性患有雌激素受體 (ER) 陽性和 ERB-B2 受體酪氨酸激酶 2 (HER2) 陰性轉移性乳腺癌，對多線化療無效，接受了4種突變蛋白（SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB）的TILs治療；
在細胞轉移後6周，目標腫瘤負荷降低51%；在細胞轉移後22個月（最後的評估），患者的腫瘤完全消失，且4年後仍未出現進展或複發。
乳腺癌：810億個T細胞回輸患者體內，10天後她的腫瘤完全消退
2015年，49歲的Judy Perkins 是一名ER+/HER-晚期乳腺癌患者，接受過化療、內分泌等標準治療，但是全部耐葯，全身多處轉移。
鑒於病情較嚴重，已經沒有辦法通過常規的方法治療，所以醫生預測，她最多只能活3個月。早在此前，她曾經也接受過免疫治療的臨床試驗。
研究人員們在她的腫瘤里尋找到了腫瘤浸潤性免疫細胞。在分離出這些免疫細胞後，科學家們決定對它們進行大量擴增，再輸回到患者體內。
一周過後，Judy Perkins感覺自己的身體起了明顯的變化。比如她長在胸部的腫瘤，感覺逐漸縮小。又過了一兩周，胸腔內的腫瘤蕩然無存。目前，她已無癌6年！
非小細胞肺癌
強強聯合！TILs療法聯合PD-1仍能讓晚期轉移性肺癌患者完全緩解
其實早在2021年8月12日，莫菲特癌症中心肺癌卓越中心的研究人員的一項刊登在國際知名醫學雜誌《Nature》上的研究，就已經報道過TILs療法聯合PD-1對PD-1耐葯後晚期轉移性肺癌患者的臨床療效！
TILs療法通過提供更多T細胞發起攻擊來增強免疫系統，而檢查點抑製劑可防止腫瘤使浸潤腫瘤的T細胞失活。
20例晚期非小細胞肺癌患者被初步納入研究，其中肺腺癌15例，肺鱗癌5例。每位患者都被切除一個或多個腫瘤。這些腫瘤被送至實驗室，在那裡每一個都被解剖，去除滲透進來的免疫細胞，這些被稱為腫瘤浸潤性淋巴細胞的細胞被培養並擴大後再注入患者體內。
患者經活檢提取腫瘤組織後，接受4個療程的納武單抗（Nivolumab），240 mg每兩周一次。如果患者在檢查點抑制治療後出現疾病進展，將接受個性化的TILs治療，然後再進行納武單抗維持治療。
研究人員成功地擴大了95%患者的TIL輸注，20例患者中有16例接受了TIL輸注，因為他們的疾病在最初的納武單抗治療後進展。聯合治療產生了很有希望的抗腫瘤活性，16例患者中有11例出現腫瘤消退。2例患者在18個月（1年半）後腫瘤完全緩解，2例患者部分緩解或維持臨床緩解。
結直腸癌
7處惡性腫瘤被1480億個免疫細胞完全殲滅
2013年9月，Celine Ryan被確診患有晚期結直腸癌，採用諸多治療方法，卻不料一度局限於結腸的癌症正在擴散到肺部，長出7個腫瘤，而且預後極差。
柳暗花明的是，她得到了醫生提出的免疫治療方案，明白自己的癌症是由KRAS基因缺陷引起的，並參加了美國國立癌症研究所的一項TILs臨床試驗。
研究人員從她的體內選擇了一組免疫活性較高的腫瘤浸潤淋巴細胞進行培養。最後，研究人員將1480億個體外培養好的腫瘤浸潤淋巴細胞注射進了Celine體內，讓這些腫瘤浸潤淋巴細胞去對抗癌細胞。
在隨後的9個月中，Celine肺部的7個腫瘤中，有6個明顯縮小，並最終消失。最後一個對治療沒有反應的腫瘤則通過手術被醫生切除。如今，她的體內已經檢測不到任何癌細胞，無癌生存五年。
頭頸癌
TILs聯手PD-1！攻破頭頸部鱗狀細胞癌等難治性腫瘤！
2021年11月10日~14日，在癌症免疫治療年會（SITC）上，Iovance公布了TILs療法聯合帕博利珠單抗治療晚期癌症患者和治療複發難治性肺癌的臨床數據，震驚全場！
最新臨床數據顯示，強大的TIL 療法在多種實體瘤癌症和各種治療困境下具有卓越潛力。TIL與pembrolizumab聯用，作為晚期宮頸癌、黑色素瘤和頭頸癌等這些臨床難治性腫瘤的一線治療可能會提高反應率。
在IOV-COM-202試驗的2A隊列中，18例晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者在接受Lifileucel+Pembrolizumab聯合治療後，客觀緩解率（ORR）為38.9%（7/18），包括完全緩解1例、未確認的完全緩解1例、部分緩解4例、未確認的部分緩解1例和病情穩定7例的最佳反應。50.0%（3/6）在中位數為7.8個月的研究隨訪中有正在進行的確認應答。
膽管癌
首位接受TILs療法的超級倖存膽管癌患者至今已活13年！
2009年的秋天，對於41歲的Melinda Bachini來說終身難忘。就在兒子14歲生日的當天，她被診斷出患有罕見的膽管癌，被宣判生命只剩幾個月，她的內心痛苦掙扎又不甘心。所幸命運對她不薄，現在已成為晚期膽管癌存活13年的倖存者！
從生存期僅剩幾個月到成為超級倖存者，讓Melinda重獲新生的新型免疫療法就是腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)療法。
對Melinda發揮巨大作用的是第二次輸入的1270億個免疫細胞，起初她的腫瘤體積縮小60%，待試驗結束後，又接受了免疫檢查點抑製劑pembrolizumab的治療，成功地縮小了腫瘤，目前身體任何部位已確保處於無癌狀態。
卵巢癌
此外，在卵巢癌（OC）方面，研究人員嘗試將檢查點抑製劑（ICI）聯合TIL進行治療。
在接受了ipilimumab後進行手術的晚期轉移性高級別漿液性OC的患者，接受TIL療法，再接受低劑量IL-2和nivolumab。結果顯示，一名患者獲得了部分緩解，其他5名患者經歷了長達12個月的疾病穩定期。初步證實免疫檢查點抑製劑與TILs療法結合是可行和安全的。
骨肉瘤
共納入60例難治性骨肉瘤患者作為研究對象，且分為2組。其中30名患者接受了nivolumab（納武利珠單抗，k葯）單葯治療，而其他30例接受了TILs療法加nivolumab治療。
結果顯示：
截止到2020年6月1日，第2組客觀緩解率（ORR）達到33.3%，並且10例患者中有2例患者影像學檢查顯示病灶完全消失。
平均無進展生存期（mPFS）：3.8個月 vs 5.4個月；
平均總生存期（mOS）：6.6個月 vs 15.2個月，與單獨使用K葯的組相比，聯合療法的總生存期翻倍！
量身定製，TILs療法精準殺滅腫瘤細胞
TILs療法相當於直接從戰場上拉回有戰鬥經驗的老兵，經過一輪「政治審查」和業務能力「大比拼」，把內奸、叛徒盡量剔除出去，留下戰鬥力最強的，提供補給，再重新送回戰場繼續戰鬥。
除了非小細胞肺癌外，TILs療法在黑色素瘤、宮頸癌、膽管癌、結直腸癌、乳腺癌、頭頸部、肉瘤、膽囊癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力，請查看文末相關鏈接。已經發展的各項研究表明，TILs治療將有待不斷改進和發展，最終將成為人類抗癌的新武器。雖然這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球範圍內開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的臨床試驗。
其實，TILs療法尤其獨特之處，與一般的細胞免疫療法有很大的差別，被認為是為患者「量身定製」。
1 免疫細胞來源不同
TIL的免疫細胞來自於腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液。這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液裡面分離的免疫細胞，不到0.5%。
2 利用突變精準識別癌細胞
這種新型的療法不是簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變，之後利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最後提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。
3 聯合PD-1抑製劑效果更佳
這些免疫細胞經過體外培養後，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種「明星抗癌藥」PD-1抑製劑Keytruda，Keytruda即屬於另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌症中有顯著的效果。
拓展閱讀
除了上述提到的腫瘤浸潤淋巴細胞療法外，還有：
1. CAR-T療法：CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準靶向治療，只不過機制比PD-1更複雜。通過基因工程技術將T細胞激活，並裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通「戰士」改造成「超級戰士」，即CAR-T細胞，專門識別體內腫瘤細胞，並高效殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。
2. 樹突狀細胞疫苗：一群異質性的免疫細胞，抗原提呈功能最強, 是唯一能夠激活初始型T細胞的專職抗原遞呈細胞，因此也稱為免疫系統的「哨兵」。
3. TCR-T療法：相較於CAR-T療法，TCR-T療法在實體瘤治療領域具備獨特優勢；
4.CAR-NK療法：2020年,CAR-NK免疫細胞治療曾被權威學術期刊《自然-醫學》納入度生物醫學領域的十代矚目進展之一。在實體瘤方面優勢較為突出！
5. CTL療法：利用癌細胞特有的、正常細胞上沒有或者含量很低的蛋白質做誘餌，把外周血中那「萬里挑一」的真正能抗癌的淋巴細胞，挑選出來，然後在體外進一步改良和擴增，然後回輸給患者。
本文為無癌家園原創
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