調節性T細胞在建立腸道微生物穩態中的作用

我們的免疫系統必須對致病因素做出快速反應，但也需要耐受我們自身的細胞。這種平衡行為在腸道中是不穩定的，腸道是許多無害微生物的家園，稱為微生物群。

這些微生物不應該引起免疫系統的反應，但如果免疫系統未能耐受它們，這可能會導致炎症和炎症性腸病的發展。

近日，在《自然》雜誌發表的三篇研究闡明了抑制針對微生物群的免疫反應所需的關鍵過程。

調節性 T 細胞在確保微生物群被忽視方面起著至關重要的作用。調節性T細胞亞群表達蛋白質CD4和轉錄因子蛋白質FOXP3。

被稱為調節性T (Treg)細胞的免疫細胞在確保微生物群被忽視方面起著至關重要的作用。這種抑制性T細胞亞群表達蛋白質CD4和轉錄因子蛋白質FOXP3。

護腸道微生物的免疫細胞的形成

Treg細胞可抑制自我傷害性的免疫應答，從而以多種方式實現我們所說的免疫耐受，例如與促炎細胞相互作用或促進免疫應答的隔離因子。

Treg細胞稱為胸腺Treg細胞，是由胸腺中發育中的T細胞產生的。當稱為胸腺髓質上皮細胞的細胞將體內正常存在的蛋白質片段(自身抗原)呈現給發育中的T細胞(也稱為初始T細胞)時，它們就形成了。

細胞表面自身抗原的呈遞依賴於一種叫做AIRE的蛋白質的表達。Treg細胞產生於胸腺外的身體外周部位，如腸道，被稱為外周Treg (pTreg)細胞。當pTreg細胞形成時，它們表達由TGF-β蛋白介導的FOXP3信號。

表達轉錄因子蛋白RORγt的腸道pTreg細胞在生命早期出現，並且在出生後微生物定植腸道時，在促進對微生物群的耐受方面發揮核心作用。

腸道中pTreg細胞的生成可由稱為樹突狀細胞的免疫細胞亞群8介導，樹突狀細胞表達蛋白CD103，並使用ⅱ型主要組織相容性複合體(MHCII)分子在其細胞表面提呈抗原。這些細胞可以被描述為傳統的樹突狀細胞。

然而，一些報道強調了表達MHCII和RORγt的其他抗原提呈細胞介導導致外周耐受的過程的能力，但它們在介導耐受中的具體作用尚不完全清楚。

這些抗原提呈細胞被描述為表達AIRE的胸腺外細胞亞群(稱為eTACs或Janus細胞)，也被描述為第3組固有淋巴樣細胞(ILC3)，但這些不同細胞類型之間的確切關係尚不清楚。

這些細胞已被證明在免疫耐受中發揮作用，因為如果將非T細胞的RORγt表達細胞改造為缺乏MHCII，則小鼠會發生腸道炎症。

這表明RORγt表達細胞需要將抗原提呈給T細胞以實現免疫耐受，從而使腸道微生物群被忽視。促進表達RORγt的pTreg細胞分化以幫助免疫耐受的抗原提呈細胞的身份仍不清楚，這些信息可為炎症性腸病的預防和治療提供策略。

這三項新的研究揭示了抗原提呈細胞在腸道中促進表達RORγt的pTreg細胞的生成。這三者都排除了傳統樹突狀細胞誘導pTreg細胞的作用，這與之前的工作一致。

所有三項研究都研究了表達RORγt的抗原提呈細胞是否可能是罪魁禍首。事實上，在表達RORγt的細胞中敲除MHCII導致腸道表達RORγt的Treg細胞減少。

此外，Treg細胞減少的同時，腸道中一種介導炎症免疫應答的T細胞(效應性輔助性T細胞17 [TH17]細胞)增加，這提示不同的抗原呈遞細胞負責腸道pTreg和效應性TH17細胞的誘導和維持。

此外，表達RORγt的抗原提呈細胞表達MHCII本身足以產生表達腸道RORγt的pTreg細胞。

研究者對基因表達進行了評估，並在取自腸道的某些免疫部位(稱為淋巴結)的細胞中，對不同基因表達的難度進行了評估(表觀遺傳學分析)，發現了表達RORγt的細胞系的不同亞群。除了ILC3細胞，這些亞群還包括之前報道的Janus細胞，以及Akagbosu等人描述的四種Thetis細胞亞群(稱為TC I到TC IV)。

然而，這些Thetis細胞與之前描述的Janus細胞之間的關係需要進一步研究。這些研究強調了RORγt表達抗原提呈細胞的複雜性，並提供了關於基因表達標籤、發育要求和區分它們的標記物的異同的見解。

研究的目的是確定在腸道中形成這些RORγt表達的pTreg細胞的機制。促進Treg細胞的一個關鍵因子是TGF-β，它需要在細胞分泌後被激活，例如被一種稱為整合素αvβ8的蛋白質激活。

目前的研究報告，當RORγt表達細胞中缺乏αv亞基(如Lyu等和Kedmi等所示)或β8亞基(如Akagbosu等所報告)，或者如Kedmi及其同事所描述的那樣，當小鼠接受靶向β8的抗體治療時，小鼠腸道中表達RORγt的pTreg細胞數量減少。

然而，所有三項研究都表明ILC3細胞似乎很少或不表達β8，表明非ILC3 ror γt表達細胞群上的β8表達可能在通過整合素αvβ8促進ror γt表達Treg細胞中起重要作用。Akagbosu及其同事報告說，最可能的導致這一現象的細胞類型似乎是TC IV，它表達的整合素β8水平高於分析的其他RORγt表達細胞群。

有趣的是，Lyu和同事報告的數據表明，ILC3細胞通過表達一種不同的整合素(稱為整合素αvβ3)促進RORγt表達的Treg細胞的生存，這種整合素之前與pTreg細胞的誘導沒有聯繫。

整合素αvβ3不僅可以與TGF-β結合併激活，還可以與其他幾種蛋白結合。因此，需要進一步研究通過整合素αvβ8促進RORγt表達的Treg細胞，以及ILC3細胞在體內通過整合素αvβ3促進RORγt表達的Treg細胞中的作用。

一個關鍵問題是，在促進表達RORγt和FOXP3的pTreg細胞生成以及使微生物群耐受方面，哪種表達RORγt的抗原提呈細胞群(如果有的話)具有必要(非冗餘)作用。

在兩項研究中，消除ILC3細胞中MHCII表達的不同方法得到了相反的結果:Lyu和同事的工作表明，這種缺陷導致了腸道RORγt表達pTreg細胞的減少，而Akagbosu和同事發現沒有影響。

這些結果留下了ILC3細胞是否在促進RORγt表達的pTreg細胞中起關鍵作用的問題。目前還缺乏一種專門清除塞提斯細胞的遺傳系統。

對AIRE表達細胞中缺乏MHCII的小鼠或RORγt表達細胞中缺乏AIRE的小鼠所做的分析表明，與對照動物相比，腸道RORγt表達pTreg細胞並未減少。

然而，這些結果可能並不是關於Thetis細胞和AIRE的作用的完全結論性的，因為在小鼠中，目前可用的遺傳工具似乎只在一小部分Thetis細胞中刪除了AIRE。

此外，AIRE對於產生微生物特異性Treg細胞可能是可有可無的。或者，如其他研究所提示的那樣，Thetis細胞或樹突狀細胞的AIRE外周表達可能在對與微生物群無關的其他抗原的外周耐受中發揮作用，或者通過促進與誘導pTreg細胞無關的功能發揮作用。

這些在小鼠對微生物群耐受的調節中起關鍵作用的細胞相互作用在人類中可能是進化保守的。之前已經描述了人類扁桃體中表達AIRE的樹突狀細胞群。

有趣的是，Akagbosu及其同事通過分析之前發表的胎兒、兒童和成人腸道和腸引流淋巴結樣本的單細胞數據，在人類胎兒樣本中之前定義為樹突狀細胞的一組細胞中，發現了一種與TCⅲ和TCⅳ相似的基因表達標籤。

ILC3、樹突狀細胞或thetis細胞樣細胞是否可能在促進人體pTreg細胞形成中發揮抗原提呈作用尚需評估。

免疫學家才剛剛開始了解宿主及其微生物群是如何學會一起生活的。回答剩下的問題可能為促進腸道健康和預防免疫介導的疾病的發生創造新的機會。