文 | Kiki Gao
編輯 | 唐安
她們每天面對複雜的生物個體，
她們每刻都是精準的生命未知數，
她們明白回歸生命的本質，
基因「她」力量
她們各不相同。
第二期，
我採訪了余雙慶，
免疫學博士、
五加和基因科技副總經理。
余雙慶，同濟醫科大學預防醫學專業，畢業後到了中國疾病預防控制中心病毒研究所攻讀研究生，本來她想做腫瘤病毒研究，機緣巧合轉到了艾滋病領域，從此師從中國艾滋病病毒發現者曾毅院士，跟隨他做了15年艾滋病疫苗研究。2016年，余雙慶加入五加和公司，任副總經理，負責基因治療藥物的研發和基因藥物CMC平台建設。
五加和是一家致力於為基因治療和細胞治療領域提供符合GMP標準的病毒載體研發生產服務（CDMO）的企業，其業務涵蓋了從前期藥物設計、工藝開發、中試生產到未來商業化生產的全產業鏈服務。
余雙慶很喜歡分享這樣一則故事：她還未加入五加和前，10年前，一位臨床醫生髮現一些眼科罕見病癥狀，眼底的基因突變會導致病人慢慢失明。如果早期把這些基因突變補償進去，可以阻止病情發展，讓視力不會進一步惡化。
10年前，基因治療領域經歷了一些挫折，醫療界正處在猶豫觀望的階段，但那位勇敢的醫生還是決定試一試基因治療，他需要找到國內做病毒載體藥物設計和生產的專家合作，找來找去發現只有五加和團隊還堅守在他要用的AAV載體領域，並在這個領域做了很多工作。他找到五加和，因為手上經費有限，他說，我就這麼多錢，你們一定要想辦法幫我製備一點能夠臨床使用的藥物出來。
五加和創始人董小岩自己也是臨床醫生出身，對於基因疾病治療，他特別能體會到醫生和病人的迫切心理。很短時間內，董小岩幫他把符合臨床級藥物質量標準的基因藥物做了出來，在通過醫院臨床試驗備案後，醫生將藥物打到病人體內，做了5年的臨床觀察之後，他發現藥物的安全性非常好，有相當一部分病人的視力有很大改善。他也在國外知名專業雜誌上發表了臨床觀察結果，當時就引起了整個基因治療界的轟動。
也許是被這種「改變」的意義召喚，10幾年前，余雙慶是五加和的客戶，10幾年後，她把自己變成了這家公司的技術掌舵人。從一個免疫學科研人員，快速轉型為企業高管；從研究艾滋病，到專註於罕見病基因治療，她是一個把「意義」看得很重的人。在現今這樣一個無處不在追逐價值最大化的年代，「意義」人很稀缺，抱著一點期待，我開始了和余雙慶博士的對話。
見證一個「加速」的時代
TOPHER：聽說之前你是五加和的客戶，什麼原因讓你決定加入這支隊伍？
余雙慶：是的，我跟五加和最早的合作是在我讀研究生期間，當時我在開展艾滋病疫苗的研究。艾滋病是重大傳染病的一種，因為無法治癒，也沒有疫苗預防感染，所以在艾滋病研究上國家投入很大，但技術面臨特別多挑戰，是很難搞定的一種病毒。
疫苗的研發其實是在模仿人體對付病毒的過程。如果一種病毒感染人體後，自然狀態下沒有人能將這種病毒完全清除掉，那對於疫苗研究人員來說是沒有一個學習對象的，這也就是為什麼艾滋疫苗特別難的一個重要原因，因此在艾滋病疫苗的研究領域需要用到特別先進的技術手段、多種技術方案，我們做的就是病毒載體疫苗。二十年前，我開始做病毒載體疫苗的時候，我本身對病毒載體了解不多，國內能提供病毒載體技術服務的公司特別少，只找到一家就是本元正陽，五加和創始人當時是本元正陽的技術負責人，讓他們幫忙做各種病毒載體的設計和製備，也就是從那個時候開始了解五加和的技術團隊。
這個團隊從1993年開始就做了病毒載體的探索工作，曾發明了世界上AAV載體領域最常用的三種載體生產系統之一，制定了我國第一個臨床級AAV載體的質量標準，並因此獲得過國家科技進步二等獎，衛生部科技進步一等獎。本元正陽也是在這些技術成果產業化的過程中成立的，由於後期業務轉型，不再在病毒載體領域深耕了，技術團隊從本元正陽出來後，他們成立了五加和。
在中國疾病預防控制中心病毒所做了15年後，我自己感覺到了職業瓶頸，我想找一個新領域去試試，開始另一段新事業。
這個時候，五加和剛好到了快速發展時期，基因治療領域也同樣，五加和需要更多懂病毒載體的人加入。加上認識多年，大家對彼此的技術、理念都很認同，最後，我決定加入到這個團隊，負責技術研發，目前是技術副總。
TOPHER：艾滋病研究非常受社會關注，為什麼進入基因治療這種小眾領域？
余雙慶：其實我們做艾滋病疫苗也有一些小插曲，當時我們做的是四種病毒載體疫苗，有兩種都順利推上臨床，其中有一種在臨床一期做完之後，準備往二期推的時候，當時負責疫苗製備的合作者因為各方面問題，沒辦法幫我們做疫苗製備了，導致項目進度受到很大影響。從這件事我就發現不是科學家在前面多努力就能行，更多需要產業界的加入和推動。這就更加體現了五加和在產業鏈上的價值和未來的前景，就這樣一下發現了五加和，然後自己也投身進去了。
TOPHER：五加和是一家什麼樣的公司？
余雙慶：五加和是一個做事很專註很注重技術創新和積累的公司。基因治療領域現在火起來了，很多人願意進入。但五加和是國內在這個領域裡堅持最久的，有將近30年的積累。也曾進入過低谷，但一直專註在這個領域。在基因治療的低潮期這個團隊也沒有離開過，利用病毒載體開發了很多科研工具產品，比如動物模型。之前我們用AAV載體製造了一個乙肝動物模型，在建模方法、成本上都有了很大改進，應用特別廣，目前全球市場佔有量在90%以上。一個國內新創公司能夠走向全球，能夠獲得羅氏、強生等國際葯企的認可，特別不容易。這也說明我們在科研上投入了很多精力。
TOPHER：公司為什麼取名叫五加和？
余雙慶：這寄託了公司創始人對公司的發展理念和願景。我們公司的logo是一個「5」後面加一個「+」，在5分制評分里，5是最高分，但是比5做得更好的，一般老師就會上面寫一個「5+」。創始人希望我們這個團隊永遠追求卓越的目標。「和」在中國文化中是特別提倡的一個理念，以平和的心去對待事物，更強調不急於求成，要多年積累，這中間我們會遇到坎坷，遇到困難，但是我們要用平和的心態去看待，逐漸解決問題，總有一天會達到卓越的境界。另外，logo的形象特別像一個奔跑的小鹿，在中國傳說里，又叫鹿取仙丹，救死扶傷，這也是時刻提醒我們不忘初心。
TOPHER：五加和在基因治療產業鏈上解決什麼問題？
余雙慶：基因治療主要應用於幾大方面，一類是罕見病、遺傳病的治療；一類是腫瘤類；還有一些像疫苗這類。
遺傳病、罕見病很多由臨床醫生髮現，他們很想開發基因治療藥物去治療，但是有不少醫生對於藥物如何去設計，怎樣把基因導入體內並不了解。這個時候他們就會來找五加和。我們天然病毒的一些基因替換掉，把有用的治療基因塞進去，類似特洛伊木馬，外殼還是病毒的樣子，裡面的東西已經變了，讓它在體內發揮治療作用。
第一，我們要幫醫生設計出藥物，包括基因在體內要到哪些組織去表達，這是我們需要了解的。了解之後，就要告訴他們用什麼樣的病毒載體把基因搭配進去。這是前端設計，設計好了，小量製備一點給到新葯研發者或者是醫生，他們就會在動物體內去測試到底有沒有效。如果有效，按照藥物申報標準，按照在臨床上能用的藥物質量標準，我們會做大量製備，幫他們向葯監部門申報正式的臨床試驗。
TOPHER：基因治療領域現處於什麼發展階段？
余雙慶：我趕上了好時機，大環境特別好。團隊這麼多年的積累也正好在這個階段厚積薄發，這是一個很好的團隊，一群踏踏實實把技術不斷向前推進的人。我還是挺幸運的。
TOPHER：你怎麼看基因治療賽道未來的發展前景？
余雙慶：國外的基因治療領域已經發展得非常快，現在已經進入了火熱期，國內相對要滯後幾年。但中國基因治療領域和細胞治療領域，是最有可能實現彎道超車的。未來3-5年中國的基因治療會進入快速發展期。
第一，基因治療大多是在罕見病領域，中國有這麼大的人口基數，任何一種罕見病在中國都不罕見，我們有特別多的臨床資源；第二，國內除了五加和之外，還有其他技術團隊、新葯研發團隊加入進來，在這個領域精耕細作、積累經驗，資本進入得也很快，這些都會加速這個領域的快速發展。包括一些歸國人才，他們從國外帶回先進的理念和技術，都會促進這個領域的發展。
「做葯，就是和時間賽跑」
TOPHER：基因治療賽道未來最大的挑戰是什麼？
余雙慶：時間和成本，所有我們現在看起來高昂的葯價，隨著技術的進步，都會解決。
TOPHER：從找到五加和研發到藥物上市，大概需要多長時間？
余雙慶：之前我講的那個眼科基因治療的藥物從開始做到現在已經有10年了還處在臨床試驗階段。10年大家都覺得很長，在藥物的研發領域並不算長。後面隨著技術的進步，時間會縮短，這需要我們跟時間賽跑，但也必須耐得住寂寞。
TOPHER：五加和可以把基因藥物治療成本降低嗎？
余雙慶：對的，這是我們的目標。基因治療的藥物效果很好，但是價格相當高。已經上市的幾款藥物中，定價最低的治療眼睛藥物，一隻眼睛41.5萬美金，兩隻眼睛80多萬美金，這個價格對於中國老百姓來講是不可承受的。要把價格降低下去，只有我們中國人自己做出來，才可能把成本降下去。
一個很好的例子，大家如果關注腫瘤治療領域的話，PD-1的單抗當時國外幾家葯企出來的時候，治療費用相當高，一個療程是30萬左右。但是中國的幾家葯企，信達、恆瑞把單抗藥物研製上市之後，價格降的特別多，在中國的售價是全球的最低售價，一個療程的治療費用降到了10萬以下。
從這個方面來講，不管是基因治療藥物還是其他藥物，只有加強我們自己的研發能力，才能夠降低成本。五加和可以通過兩個方式來幫助藥物降低成本，第一是加快進度，降低新葯研發總體成本；另一個是通過技術升級換代，提高生產工藝效率，來降低未來的生產成本。在這兩方面我們都取得了很大的進展。
TOPHER：五加和如何和時間賽跑？有哪些輔助力量？
余雙慶：第一，必須要有很強的技術實力，包括團隊多年的積累，不斷的學習，不斷在原有基礎上創新，才能夠走在行業前端；另外也需要上下供應鏈支持，比如，我們在選擇供應商的時候，必須要求質量可靠、包括技術的先進性各方面都得有自己的要求。比如賽多利斯，從上游到下游，他們的很多產品在五加和應用，也為我們搶時間提供了很多的支持。
現在賽多利斯有一款高通量篩選的儀器能夠快速的讓我們的工藝成型，利用這個設備在3周內就基本摸清了參數。
新冠期間，我們接到新冠疫苗研發的任務，這對時間的要求特別高。我們跟客戶達成意向的第二天，大興疫情爆發，我們有一些員工甚至都被隔離起來了。時間已經按照客戶的要求定下來，預計在1個月內做完，當時還趕上春節。這時候，我們必須採用自動化程度比較高的先進設備，我們趕緊找到賽多利斯，把他們的ambr 產品調過來緊急使用，結果春節前就把任務完成了。3周的時間，幾乎沒有人員春節加班的情況下完成，這是一個特別好的案例。
賽多利斯不單純是一個產品型公司，更多的是為客戶提供技術方案。在這方面，我們雙方理念一致。他們是一家特別注重技術開發和創新的企業，能夠提供給我們很可靠的產品，很前沿的技術，包括一些先進的理念。作為技術副總來講，我更注重跟他們的技術交流和探討，怎麼樣共同去推動行業向前，包括這個領域有哪些痛點是我們解決不了，需要藉助他們的力量幫我們去解決的，這是互相促進的過程。
從研究「跨越」到管理
TOPHER：從艾滋病病毒研究到企業管理，對於你的職業生涯來說是很大的跨越嗎？
余雙慶：是有一個挺大跨越的。在研究所裡帶著科研團隊，包括一些學生，資源各方面都比較好，風險承受能力會更強一些。但是企業的容錯幾率就會小很多。所以，工作節奏和壓力比研究所要大不少。
在病毒所我更多的是科學研究。科研的特點就是個人能力在團隊里的貢獻非常突出。我記得有一次跟艾滋病領域著名科學家美國的Gallo教授交流，我跟他說，中國科研團隊整體實力可能跟美國還有一定的差距。他說科研更注重個人實力，很多大科學家，完全可以憑藉個人實力推動一個學科的發展。但是到了企業，要做一件事情，目標明確，時間和資源都是有限的，這種情況下更注重的是一個團隊的合作。不是個人英雄主義，甚至團隊里任何一個人有短板，都要幫他補上來，否則就會拖累整個團隊的進度。
在企業里分工相對會比較明確一些，各自的工作界限會很明顯。但是在科研院所一個項目一個人可以從頭做到尾，剛開始我有很多的不理解，觀念需要轉變。做科研發一篇文章，可能有好的結果，做100次只要成功一兩次，就可以把漂亮的圖片秀出來。但是製藥，做100次就要保證100次的成功。哪怕只有一次失誤了，都會帶來災難性的後果。這就是企業為什麼要分工明確，把出錯概率降到最低。
TOPHER：在基因治療領域，你選擇人才的標準是什麼？
余雙慶：我們更看重人才的責任心和學習能力，在這個領域沒有太多成熟的技術可以借鑒學習，必須要有探索精神，而且作為藥物研發，要保證安全性，如果沒有高度的責任心是做不到的。
TOPHER：管理中你是一個什麼風格的領導？
余雙慶：我會提要求，同時也會做很多指導。在我剛開始帶學生、帶團隊的時候，我就意識到必須得去提要求，必須發表自己的看法，否則沒辦法領導一個團隊往前走。你可以聽從其他人的建議和意見，但最後還是要自己做決定。每個人在職業發展過程中，尤其是在上升期，都會有一些力不從心的時候，這個時候也需要我們藉助自己的能力或者其他資源幫助員工成長。
TOPHER：Z世代離職率非常高，你會怎樣帶領職場新人？
余雙慶：我這個團隊離職率不高，挺好的。從創始人到我自己，很多都是從研究院所出來，都是一些碩導、博導。離職率和公司的氛圍、價值觀有關係。
年輕一代的學習能力各方面都沒有問題，往往導致他想換工作或者說提不起勁兒，是找不到人生的目標和意義。我們要幫他們找到價值。第一，讓他們在工作中逐漸有成就感。另外，讓他們意識到自己在做的事情是有意義的，從公司得到的不只是工資，更多的是個人成長。
TOPHER：生活中你是一個怎樣的人？
余雙慶：一個樂觀積極的人吧，消極的時候很少。當然也遇到過很多困難，但是哪個人一生不遇到點難事呢？想辦法挺挺就過去了。
尾
我問余雙慶最大的願望是什麼，她希望能把自己積極的心態和認真負責的工作態度傳遞到團隊中，傳遞到身邊更多的人，讓更多的人能夠找到生活的意義和目標，並且持續不斷地投入，這樣社會才會越來越好。這樣技術才會傳承下去，創新才能更好的促進，中國的基因治療行業才能快速發展。
本欄目鳴謝
北京錦籃基因科技有限公司
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