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導讀：
研究人員正瞄準那些處於休眠狀態的腫瘤細胞，這些細胞或許能解釋為何某些癌症在成功治療多年後又會複發。
Amanda Heidt｜撰文
Nature Portfolio｜來源
2017年，Lisa Dutton被宣布乳腺癌痊癒了。她與親友們歡慶了一番，但她知道，抗癌之路未必就此結束。據統計，在經治療清除乳腺腫瘤的患者中，多達三分之一的人會面臨癌症複發，有時甚至發生在數十年後。已知許多其他癌症也會在初次治療後的數年內複發，有些部分複發率甚至更高。
「這個念頭始終縈繞心底，帶來無形的壓力。」現居賓夕法尼亞州費城的退休醫療管理顧問Dutton說。
作為治療方案的一部分，Dutton參與了一項名為SURMOUNT的臨床試驗。該試驗將監測她體內可能存在的休眠癌細胞——許多研究者現在認為，這至少能解釋部分癌症的複發[1]。這些休眠的腫瘤細胞躲過初期治療，遷移至身體其他部位。與典型轉移性癌細胞（從原發腫瘤擴散）立即增殖形成新腫瘤不同，休眠細胞會持續「沉睡」。它們躲避免疫系統的偵察，也暫停活躍分裂。然而在未來的某個時刻，它們可能被重新激活，引發腫瘤。
儘管Dutton明白治療可能未能清除所有癌症跡象，但2020年第一次在骨髓中發現休眠細胞時，她仍感到如遭重創。
研究人員正逐漸在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結直腸癌等多種癌症中發現此類休眠腫瘤細胞（亦稱播散性癌細胞）[2]，它們與部分轉移性癌症之間的關聯愈發顯著。據估計，約30%經成功治療的癌症患者體內可能潛藏著這些細胞，而尚未發表的研究數據顯示其實際存在可能更為普遍。
過去十年間，科學界掀起了識別與研究休眠細胞的熱潮，終極目標是開發針對性療法。目前已有數項臨床試驗正在進行，旨在驗證潛在治療策略的有效性。
儘管Dutton起初參與的試驗僅監測細胞動態，但她後來又加入了名為「CLEVER」的另一項試驗，目標是清除這些休眠細胞[3]。隨著此類試驗持續推進，關於「沉睡細胞」的諸多未解之謎（包括其休眠誘因及應對策略），正吸引著更多研究者投身這一領域。
美國弗雷德·哈欽森癌症中心的癌症生物學家Cyrus Ghajar說，「我們開始看到多個研究團隊提出相同理念，這總是非常鼓舞人心的。」當前開展的試驗「恰印證了該領域取得的巨大進展」。
潛伏的威脅
早在20世紀30年代就有人提出了休眠腫瘤細胞的存在。當時，澳大利亞病理學家Rupert Willis將某些繼發性癌灶歸因於這類細胞[4]。隨著癌症治療後的患者生存期延長，他與其他學者注意到，疾病有時會在多年後捲土重來，且往往更具侵襲性。儘管這一假說提出甚早，休眠理論在隨後數十年間並未被廣泛接受。
賓夕法尼亞大學醫師科學家Lewis Chodosh回憶道，二十多年前他與同行探討這一想法時曾遭遇諸多反對。他表示，當時無人願意相信抗癌藥物還會留下殘餘，製藥公司也對為「已治癒」患者開發療法興趣寥寥。當時許多科學家說複發性癌症應是全新病變，與既往診斷無關。
「只有證據積累到足夠多，才能走出這個思維方式。」Chodosh說。他與賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院腫瘤內科學專家Angela DeMichele共同擔任SURMOUNT與CLEVER研究的聯合負責人。
Angela DeMichele（左）與Lewis Chodosh正致力於研究靶向休眠腫瘤細胞的方法。圖片來源：Penn Medicine/Peggy Peterson
通過使用幾種細胞標記物，研究人員如今已能在身體多個部位識別出休眠腫瘤細胞[5]。這些標記物不僅能幫助科學家判斷細胞是否處於生長分裂狀態，還能追溯其起源部位，進而確定它們與何種癌症相關。然而，現有方法並非完美，研究人員仍在努力確定是否某些細胞比其他細胞更容易進入休眠狀態，以及什麼是界定這類細胞的關鍵特徵。
Ghajar等學者研究發現，在癌症進展早期，休眠細胞就已脫離原發腫瘤，通常在疾病被確診之前[6]。至於這些細胞如何及為何脫離尚不完全明確，但它們在循環系統中僅停留數分鐘後，便會離開血流，聚集於骨髓與淋巴結等特定部位。Ghajar指出，即便在這些特定微環境中，休眠細胞也極為稀少，數百萬健康細胞中僅有幾個。休眠細胞生命活動停滯的狀態，使其能躲避針對快速分裂細胞的傳統療法，如化療。
休眠狀態與其他已知狀態如細胞衰老不同，衰老是細胞在死亡前停止分裂的自然過程。瑞士日內瓦大學腫瘤內科醫師Petros Tsantoulis表示，休眠的、與腫瘤有關的細胞衰老和靜止狀態尚未得到明確定義，科學家仍在試圖釐清這些差異。
我們已經知道的是，在適當條件下，休眠細胞能重新啟動分裂程序。一旦蘇醒，這些細胞會增殖形成腫瘤，並完整復現原發腫瘤的複雜特性。
這一發現促使部分研究者提出：休眠腫瘤細胞可能就是所謂的癌症幹細胞，這類細胞通過自我更新與分化能力催生腫瘤；或至少，它們可能是具有類似幹細胞特徵的癌細胞。
休眠腫瘤細胞具有某些通常與幹細胞相關的特徵，例如特定基因的過表達。紐約斯隆·凱特琳研究所所長、癌症生物學家Joan Massagué指出，幹細胞大部分時間處於休眠狀態，僅在損傷或疾病發生後才會被激活——這使它們成為休眠癌細胞研究的理想參照模型。不過，癌症幹細胞的存在本身仍是個有爭議的概念。
科學家們似乎即將解答一些未決的問題。隨著先進實驗技術使研究者能夠更密切地觀測單個細胞，如今已可識別、分離並富集休眠腫瘤細胞以供深入研究。例如，Chodosh和DeMichele的團隊正在開發一種鑒定休眠細胞的檢測方法。Chodosh表示，該方法靈敏度遠高於現有技術，或能更精準評估休眠細胞的攜帶人群有多少。
與此同時，Ghajar正建立起一種新的方式來理解這些細胞。例如，若一個來自乳腺腫瘤的休眠細胞後來進入骨髓，人們通常預期它會保留乳腺癌細胞的諸多特徵以便識別。「但我們發現實際情況往往不同。」Ghajar指出，癌細胞一旦擴散，其形態、大小和行為常會發生改變。「我們必須超越基於統一特徵的定義方式，轉而通過比對這些細胞與原始腫瘤的突變來界定——不是依據我們設想它應如何，而是根據基因組信息來定義播散性癌細胞。」
沉睡與蘇醒的信號
除了界定休眠狀態，研究者更希望探明細胞如何及為何進入休眠，以及哪些因素會使它們重新活躍起來。
美國丹娜-法伯癌症研究所的免疫學家Judith Agudo認為，細胞進入休眠很可能是一種自我保護機制。她解釋道，在腫瘤內部，單個細胞或許能免受免疫系統攻擊，但一旦脫離集體後，「若不採取隱蔽措施，就很容易被清除」。此外，細胞在體內遷移到新位置的過程充滿壓力，絕大多數脫離的細胞會在此過程中死亡。休眠是適應惡劣環境的一種生存方式。
研究表明，細胞在休眠期間仍會與其微環境持續對話[7]，並通過自我調整主動維持休眠狀態。例如，休眠細胞似乎會改變涉及細胞存活的基因表達模式，包括一個稱為mTOR通路的核心代謝與生長調控樞紐[8]。這些細胞還利用一種名為自噬的自我循環機制，使休眠細胞能夠重新利用內部資源，在極少外界供給的情況下維持生存[9]。
這些細胞與其外部環境（包括免疫系統）之間似乎也存在著錯綜複雜的互動。美國蒙特菲爾-愛因斯坦綜合癌症中心癌症休眠研究所創始主任Julio Aguirre-Ghiso指出，免疫反應不僅參與誘導休眠，也涉及其維持與終結的過程。
他與團隊的研究表明，肺部的巨噬細胞會產生一種特定蛋白質，該蛋白能與休眠的乳腺癌細胞結合併強化其休眠狀態[10]。其他研究也揭示了休眠細胞如何逃避免疫系統細胞（包括T細胞[11]和自然殺傷細胞[12]）的監測機制。
綜合來看，這些研究表明細胞通常會保持休眠狀態，直至免疫環境格局因某種原因被打破，使平衡發生足以讓細胞「安全蘇醒」的傾斜。這種轉變可能由損傷或疾病引發，近年研究已將細胞損傷[13]、COVID-19感染及流感感染[14]與細胞脫離休眠狀態聯繫起來。此外，衰老、纖維化[15]、慢性壓力或生活方式選擇亦可能成為重新激活的誘因。
流感感染會迫使休眠腫瘤細胞（綠色）開始生長分裂。圖片來源：Bryan Johnson
對於這些細胞而言，「這本質上是一場概率的博弈。」美國塔夫茨大學生物醫學工程師Shelly Peyton解釋說。細胞在微小擾動後會不斷嘗試脫離休眠狀態，卻往往遭遇清除。「但當平衡被打破時，癌症轉移往往就此爆發。」
Peyton的研究聚焦於纖維化——即受損部位纖維結締組織的異常增生。這種現象常與癌症相關，因為組織硬化會促進腫瘤生長並加強細胞間信號傳遞。但休眠細胞常駐的骨髓環境本身柔軟，Peyton關注這種柔軟特性是否正是維持休眠的關鍵因素之一。她指出，自然的年齡相關性骨密度下降（骨質疏鬆），或曾患乳腺癌女性的激素變化，都有可能觸發纖維化，並可能喚醒癌細胞。
沒有單一的方法
2018年，當美國食品藥品監督管理局（FDA）將癌症療法的範圍擴展到不僅包括縮小腫瘤，還包括預防或延緩繼發性腫瘤生長時，針對休眠細胞的治療研發獲得了監管層面的推動。目前大多數靶向休眠狀態的研究團隊，都致力於通過就地清除休眠細胞來預防此類複發。
一種策略是讓休眠細胞暴露於巡遊的免疫細胞視野中。例如Ghajar認為，休眠細胞之所以能隱藏，並非依靠某種精妙的免疫逃逸機制，而是因為接觸它們的T細胞數量不足。他和他的團隊正在研究，CAR-T細胞療法（對患者自身免疫細胞進行基因改造）是否能夠提高免疫細胞與休眠腫瘤細胞的接觸概率[16]。
另一些研究者則瞄準癌細胞賴以存活的信號傳導與代謝通路。那些通過不依賴細胞分裂的機制來靶向活躍癌細胞的治療方法，可能對休眠腫瘤細胞同樣有效。
Aguirre-Ghiso專註於靶向允許細胞在惡劣環境中存活的通路，他指出活躍細胞與休眠細胞都依賴相似的機制持續出現在不該出現的地方。
他在紐約聯合創立了一家名為HiberCell的公司，開發出一種能抑制PERK酶的分子。這種酶參與細胞在應激刺激後恢復穩定狀態的過程，即「整合應激反應」。該PERK抑製劑通過適度破壞這種應激反應來實現細胞清除。
基於臨床前期研究結果[17]，FDA已對該抑製劑針對胃癌及其他實體瘤的治療方案予以加速審批。研究團隊於2023年完成了I期臨床試驗[18]。儘管該試驗主要針對一般性的癌細胞，Aguirre-Ghiso表示，他們團隊正在動物模型中研究該分子對肺部和骨髓內休眠腫瘤細胞的清除效果。
或許突破性的進展會源於阻斷自噬作用的嘗試——此舉旨在限制休眠細胞的自我修復能力。「由於這類細胞維持存活所需資源極少，即使僅剝奪其微少資源，也足以將其推向死亡螺旋。」澳大利亞奧利維亞·紐頓-約翰癌症研究所的乳腺癌專家Robin Anderson說。
阻斷自噬正是Dutton參與的CLEVER二期試驗的目標，也是DeMichele與Chodosh所負責的另外兩項研究的基礎。這三項試驗正在測試自噬抑製藥物羥氯喹的單葯療效及聯合療法效果。聯合方案包括干擾mTOR信號通路的藥物、阻斷細胞增殖的製劑，以及通過解除腫瘤偽裝使其暴露於免疫系統的免疫療法。
在CLEVER試驗中，約50名乳腺癌患者接受了羥氯喹單葯或聯合mTOR抑製劑依維莫司的治療[3]。僅接受羥氯喹或依維莫司單葯治療的患者，其休眠腫瘤細胞有所減少，而聯合療法的效果更為顯著。研究顯示，經6至12個月聯合治療後，87%的參與者體內潛伏的休眠腫瘤細胞被清除。
DeMichele說，目標是在開展試驗前先確定一種理想的藥物組合。儘管她在自噬抑制研究上全力推進，但也強調休眠難題不可能僅靠單一方法解決。隨著對休眠機制認知的深入及其複雜性的日益顯現，多種療法正在同步探索中。「未來我們或將擁有更豐富的治療工具箱，可根據患者具體情況靈活選擇。」 DeMichele說。
SURMOUNT監測試驗已獲得延長資助，現年六十餘歲的Dutton同意接受未來20年的持續監測。她表示，自己的參與既有助於研究人員理解這些細胞，同時也讓她感到安心。
「掌握信息對我很重要。」她說，「知道正在發生什麼，讓我感到自己正在為爭取良好預後竭盡所能。」
參考文獻：
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原文以Why cancer can come back years later — and how to stop it標題發表在2026年1月6日《自然》的新聞特寫版塊上，本文於2026年4月2日發布在公眾號《自然系列》，《賽先生》獲權轉發。
