北京時間2025年9月19日，復旦大學附屬華山醫院鬱金泰教授團隊聯合復旦大學類腦智能科學與技術研究院程煒研究員/馮建峰教授/尤佳青年研究員團隊，進一步繪製了人類遺傳/健康/疾病代謝組圖譜，相關成果同一時間分別以《274,241成人的人類健康和疾病血漿代謝組圖譜》為題發表於nature metabolism《自然代謝》，以《254,825人的血漿代謝組學遺傳結構》為題發表於nature communications《自然通訊》。
兩項研究系統解析了血漿代謝物與千餘種疾病、3000余種人類表型以及人類遺傳的全方位關係，描繪了血漿代謝物在疾病和衰老過程中的變化軌跡，明確了血漿代謝物作為疾病診斷預測標誌物的價值，並最終確立了可用於疾病干預的潛在代謝物靶點。研究同時搭建了開放的圖譜資源檢索平台，該平台可為全球科研人員提供資源，包括疾病生物標誌物發現、預測模型構建和創新治療靶點篩選。這些工作加深了我們對血漿代謝物與人類健康/疾病/遺傳的理解，為精準醫學提供了科學依據。
人類健康與疾病代謝組圖譜資料庫平台
此項研究首次系統解析代謝物與人類健康疾病的關係。
代謝物（比如血糖、血脂、某種特定氨基酸的濃度等）反映了遺傳與環境之間的複雜相互作用，是評估人類健康與疾病的重要指標。近年來，代謝物研究已取得諸多進展。然而我們仍面臨重要問題，眾多人類表型間是否存在特異或共享的代謝物？疾病發生前代謝物如何變化，變化發生於何時？代謝物如何助力全面人類疾病譜中的鑒別診斷？疾病與代謝物之間是否存在因果關係及共享的遺傳基礎？隨著代謝組學技術的發展和人工智慧（ai）演算法的進步，華山醫院神經內科鬱金泰教授團隊聯合復旦大學類腦智能科學與技術研究院組建的多學科交叉融合創新團隊，結合大規模表型數據，首次系統解析代謝物與人類健康疾病關係，並繪製相關圖譜。
代謝物與既往/新發疾病關聯曼哈頓圖
該研究系統評估了 313 個血漿核磁共振（nuclear magnetic resonance，nmr）代謝物指標與 527 種既往疾病、859種新發疾病的關聯，共獲得52,836個顯著的代謝物–疾病關聯。其中，大粒徑 ldl 中膽固醇/總脂質比例（l-ldl-c%）與疾病關聯數量最多，覆蓋526種疾病；其次是大粒徑 ldl 中甘油三酯/總脂質比例（l-ldl-tg%），提示脂質代謝紊亂在多系統疾病中具有普適影響。
此外，研究還覆蓋991項健康相關表型與2,151項影像表型，共識別73639 個顯著關聯。其中，健康相關表型發現62,887個關聯對，主要集中在飲食與食物偏好和身體測量兩大類；例如，高光散射網織紅細胞計數與多達278種代謝物相關，其中，ω-6 脂肪酸佔比（omega-6%）與其呈顯著負相關，反映血脂構成與造血指標緊密耦合。影像表型方面共發現10,752個關聯，心臟與主動脈功能相關的關聯數量最多；具體而言，血漿肌酐與腎臟 mri特徵顯著相關，極大粒徑 hdl 中甘油三酯比例（xl-hdl-tg%）與腹部器官表型緊密關聯；在腦影像中，糖蛋白乙醯基和不飽和脂肪酸與多項皮層下體積指標相關。總體來看，脂蛋白的脂質成分脂質、脂肪酸與相關比值貢獻了最多的關聯。
通過巢式對照研究分析，研究系統繪製了疾病發病前15年的代謝物變化軌跡，發現其中超50%代謝指標在疾病確診10年前甚至更早出現差異，脂肪酸不飽和度等在發病前5年內變化更為集中。例如，血液中大粒徑ldl甘油三酯比例（l-ldl-tg%）在超過240種疾病中提前十年發生異常，為疾病早期預警提供了可能。
為了揭示代謝隨年齡的動態變化，研究團隊採用de-swan分析，發現在46歲和64歲兩個關鍵年齡節點血漿代謝物會出現「斷崖式」的變化，提示代謝組在中年和老年階段可能經歷兩次系統性重塑。這些發現不僅為理解衰老機制提供了線索，也為分年齡的健康管理和干預策略提供了依據。
在機制探索方面，研究結合全基因組關聯研究與孟德爾隨機化分析，識別出454對潛在因果的代謝物與疾病關係，其中402對獲得遺傳共定位分析支持。例如，白蛋白水平與慢性腎病、潰瘍性結腸炎等疾病呈正相關；而小粒徑hdl中遊離膽固醇比例（s-hdl-fc%）則表現出顯著保護效應。其中，pcsk9位點在ldl/vldl代謝與冠心病中發揮關鍵作用，為新葯靶點開發提供了方向。
同期，團隊開展了迄今規模最大的血漿代謝組遺傳研究，系統整合了代謝組、全基因組和全外顯子組數據，衡量了常見和罕見突變對代謝物水平的影響，刻畫了代謝物及相關比值的複雜遺傳結構，為基於遺傳機制的精準醫學提供了科學依據。
研究通過遺傳共定位分析發現72,538個代謝物-疾病對存在共享遺傳調控機制，進一步運用雙向孟德爾隨機化分析確定了36個具有潛在因果關聯的代謝物-疾病對。其中，團隊首次發現了血漿醋酸鹽水平與房顫房撲風險呈負相關，acad10基因中的rs4766897變異可能是關鍵調控位點。這些發現從遺傳學角度為理解代謝在疾病發生髮展中的作用機制提供了證據，有望為臨床診療和新葯開發提供潛在的生物標誌物。
