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奧希替尼治療晚期EGFR突變NSCLC：液體活檢與 18F-FDG PET/CT預測價值的深入剖析
隨著對癌症生物學的深入理解及靶向治療的發展，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的預後已顯著改善，並推動了「致癌基因成癮」概念的提出。在目前已知的分子驅動基因中，EGFR激活突變是晚期NSCLC最常見的基因變異，並且其與人表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）的敏感性密切相關。儘管第三代不可逆EGFR-TKI奧希替尼現已成為晚期EGFR突變NSCLC的一線治療標準方案，但幾乎所有患者最終仍不可避免地出現耐葯及疾病進展。此外，部分患者對奧希替尼治療缺乏臨床獲益。
近年來，預測性生物標誌物的探索成為研究熱點。液體活檢通過檢測循環腫瘤DNA（ctDNA）中EGFR突變動態變化，已被證實可作為預後不良指標及疾病進展的動態監測工具。此外，採用18F-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描（18F-FDG PET/CT）評估腫瘤代謝活性，可進一步反映EGFR-TKI的療效。基於這些技術進展，Clinical Lung Cancer雜誌發表了一項前瞻性研究，旨在系統評估液體活檢與PET/CT等非侵入性手段在預測奧希替尼療效中的作用，並探索循環分子特徵與代謝參數的整合應用價值。研究擬通過動態監測ctDNA中EGFR突變丰度變化，結合PET/CT參數（如總腫瘤代謝體積TMTV）建立多維度預測模型，為優化晚期EGFR突變NSCLC的個體化治療提供依據。
圖1 研究封面
研究設計與方法
研究納入晚期EGFR突變NSCLC患者，包括既往未接受過TKI治療的患者（隊列1）和在一線治療後進展且EGFR T790M突變陽性的患者（隊列2）。這些患者符合奧希替尼的標準臨床實踐治療條件，直至出現不可耐受的毒性或疾病進展（PD）。研究未設定最大治療持續時間，若研究者判斷存在臨床獲益，患者可以在RECIST v1.1定義的PD後繼續治療，無論是否接受局部治療。
樣本收集和ctDNA分析
在奧希替尼治療開始時（基線，t0）、治療後15天（t0+15）和治療後1個月（t1）時收集患者的血液樣本。所有血漿樣本均通過高靈敏度的數字滴度PCR（ddPCR）技術篩查EGFR激活突變。如果患者的血漿樣本中檢測到EGFR激活突變，則定義為「脫落者」。陽性判斷依據為等位基因頻率（AF）>0.1%，ctDNA清除定義為在選定時間點未檢測到突變。
治療結果評估
影像學評估基於全身CT掃描和腦部MR成像（對於已知腦轉移的患者），在基線和每3個月進行一次。根據RECIST 1.1標準定義了真實世界的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、代謝反應率（MRR）、無進展生存期（PFS）、第二次PFS（PFS2）、持續緩解時間（DOR）、治療持續時間（DOT）和總生存期（OS）。
在治療開始前、治療後1個月（t1-PET）和疾病進展不適宜局部治療時進行18F-FDG PET/CT掃描。數據重建採用Q Clear演算法，圖像校正包括注射劑量、示蹤劑衰變、患者體重和衰減校正。重建的PET圖像由兩位核醫學專家獨立評估，目標病灶定義為基線18-FDG PET上最活躍的腫瘤病灶。
研究結果
一、患者特徵
2018年5月1日至2022年11月30日期間，研究前瞻性納入了72例晚期EGFR突變NSCLC患者，其中隊列1（TKI初治）63例，隊列2（一線TKI經治）9例。基線特徵見表1。
表1 患者基線特徵
檢測樣本方面，39例、30例和3例患者分別通過組織活檢、細胞學標本檢測以及液體活檢檢測到EGFR突變。檢測技術方面，15例患者通過二代測序（NGS）進行診斷性EGFR檢測，其餘57例患者通過實時熒光定量聚合酶鏈式反應（qPCR）進行檢測。
二、療效結果
所有患者均接受了奧希替尼口服治療（80mg，每日一次）。中位隨訪時間32.9個月（95%CI，30.3個月-43.2個月）。整體隊列中，奧希替尼治療後的ORR為78%，其中有43例患者出現PD（隊列1，n=34；隊列2，n=9）。療效結果見表2。
表2 療效結果匯總
隊列1的中位PFS（20.0個月 vs 7.1個月，P=0.004）、PFS2（27個月 vs 19.8個月，P=0.025）、DOT（16.4個月 vs 7.4個月）和OS（35.2個月 vs 20.6個月，P=0.009）均顯著長於隊列2。獲得疾病緩解[含部分緩解（PR）或完全緩解（CR）]的患者中位OS顯著長於獲得疾病穩定（SD）或PD的患者（總體隊列：35.2個月 vs 15.8個月，P=0.018；隊列1：35.2個月 vs 15.0個月，P=0.110；隊列2：26.5個月 vs 9.9個月，P=0.022）。
43例患者出現PD，疾病進展部位見表3。PD患者中有38例（88%）患者發生系統性進展：17/38（45%）接受化療，7/38（18%）參加臨床試驗，14/38（37%）死亡。化療方案包括：12/17（71%）使用卡鉑-培美曲塞，3/17（17%）使用卡鉑-依託泊苷，1/17（6%）使用卡鉑-吉西他濱，1/17（6%）使用順鉑-培美曲塞。
表3 奧希替尼治療後進展部位
三、基線特徵與奧希替尼治療效果的相關性分析
研究者還針對患者基線特徵與奧希替尼治療效果（包括ORR、DCR、中位PFS和中位OS）之間進行了相關性分析。
圖2 患者臨床特徵與PFS和OS的Kaplan-Meier曲線分析
EGFR激活突變類型與ORR的相關性
隊列1：EGFR激活突變類型與ORR顯著相關（L858R vs ex19del，64% vs 91%，P=0.015）。
性別與中位PFS的相關性
總體人群：女性患者的中位PFS顯著長於男性患者（23.3個月 vs 9.5個月，P=0.003）。
隊列1：女性患者的中位PFS顯著長於男性患者（30.3個月 vs 9.5個月，P=0.007）。
吸煙狀態與中位PFS的相關性
總體人群：當前/既往吸煙者的中位PFS顯著短於從不吸煙者（9.0個月 vs 20.0個月，P=0.050）。
隊列1：當前/既往吸煙者的中位PFS顯著短於從不吸煙者（11.6個月 vs 29.2個月，P=0.032）。
性別與中位OS的相關性
總體人群：女性患者的中位OS顯著長於男性患者（41.0個月 vs 20.6個月，P=0.001）。
隊列1：女性患者的中位OS顯著長於男性患者（46.8個月 vs 24.4個月，P=0.004）。
EGFR激活突變類型與中位OS的相關性
總體人群：L858R vs ex19del的中位OS分別為20.8個月 vs 36.3個月（P=0.029）。
隊列1：L858R vs ex19del的中位OS分別為17.7個月 vs 37.5個月（P=0.006）。
四、ctDNA分析
基線時EGFR突變狀態
在72例入組患者中，3例因存在非典型EGFR激活突變（2例）或缺乏基線血漿樣本（1例）被排除在基線分析之外。在69例可評估基線ctDNA分析的患者中，36例（52%）為脫落者。具體而言，隊列1中的30例（50%）患者檢測到EGFR激活突變（18例ex19del，12例L858R）。隊列2中6例（67%）患者檢測到EGFR激活突變（均為ex19del），其中5例（55%）檢測到T790M突變。脫落者中，中位EGFR等位基因頻率（AF）為8.8（範圍0.6-75.4）。
值得注意的是，患者基線臨床特徵與脫落狀態相關（表4）。具體而言，年齡<65歲與總體人群中的脫落狀態顯著相關（P=0.023）（圖3A）。轉移灶數量≥3、骨轉移和肝轉移的存在與總體人群和隊列1中的脫落狀態顯著相關（所有P<0.005）（圖3B-D）。
表4 患者基線臨床特徵與脫落狀態的相關性
圖3 分子特徵與患者基線臨床特徵及奧希替尼治療效果的相關性分析
基線脫落狀態與奧希替尼臨床結果的相關性分析
研究者對基線脫落狀態與奧希替尼臨床結果之間的相關性進行了分析。總體人群中，基線脫落者的中位PFS顯著短於非脫落者（9.5個月 vs 29.2個月，P=0.031），但脫落狀態對OS無顯著影響（圖3E-F）。
對基線脫落者中EGFR等位基因頻率（AF）與奧希替尼結果的相關性進行了分析。通過ROC曲線確定的AF臨界值無法區分緩解患者（PR+CR）和非緩解患者（SD+PD），因此根據中位AF將人群分為高AF和低AF組。兩組間奧希替尼療效結果無顯著差異，但隊列2中的中位OS除外（高AF組vs 低AF組，15.6個月 vs 3.9個月，P=0.025）。
ctDNA動態評估
在基線時分析的69例患者中，55例在t0 + 15時進行了血漿樣本採集，其餘14例未進行。在t0+15時，7例（13%）患者為脫落者，且均未出現EGFR激活突變AF較基線上升的情況。在奧希替尼治療15天後，中位AF顯著下降（基線vs t0+15：9.7 vs 0.4，P < .001）。在基線脫落者中，28例有配對的t0+15樣本，其中21例（75%）在t0+15時清除了突變，而7例（25%）仍保留突變。
在基線時分析的69例患者中，66例在t1時進行了血漿樣本採集，其餘3例未進行血漿樣本採集。在t1時，12例（18%）患者為脫落者，7例（11%）患者的EGFR激活突變AF較基線增加或變為陽性。在奧希替尼治療1個月後，中位AF顯著下降（基線vs. t1：9.7 vs 2.1，P < .001）。在基線脫落者中，35例有配對的t1樣本，其中27例（77%）在t1時清除了突變，而8例（23%）仍保留突變。
研究者還對ctDNA動態變化與治療結果之間的相關性進行了分析。在總體人群中，t0+15和t1時的清除狀態對PFS有顯著影響，而在t1時清除的患者比未清除的患者中位OS顯著延長（37.5個月 vs 13.8個月，P=0.002）（圖3G-H）。一致地，t1時檢測到ctDNA的患者與ctDNA未檢測到的患者相比，OS較短（13.8個月 vs 35.2個月，P=0.002）。
PET 衍生代謝參數
58例（81%）患者進行了基線18F-FDG PET/CT檢查（隊列1有49例，隊列2有9例）。剩餘14例患者因依從性或癥狀需要及時開始奧希替尼治療而未進行基線18F-FDG PET/CT檢查。54例（75%）患者治療後1個月進行了18F-FDG PET/CT檢查（隊列1有45例，隊列2有9例）。共53例患者有配對的18F-FDG PET/CT檢查結果。在38例PD患者中，有18例（47%）在奧希替尼進展時進行了18F-FDG PET/CT檢查（隊列1有14例，隊列2有4例）。
基線檢查結果顯示，中位SUVmax為11.0（範圍0-37.0），中位SUVpeak為8.5（範圍0-34.4），中位SULpeak為6.6（範圍0-33.1），中位TLG為119.0（範圍0-1322.9）。治療1個月後檢查結果顯示，中位SUVmax為5.1（範圍0-18.4），中位SUVpeak為4.1（範圍0-14.4），中位SULpeak為3.0（範圍0-14.9），中位TLG為30.8（範圍0-563.5）。
奧希替尼治療1個月後，18F-FDG PET/CT參數的下降具有統計學意義（所有P<0.001）。t1-PET檢查時，44例（83%）患者的SUVmax下降，46例（87%）患者的SUVpeak下降，45例（85%）患者的SULpeak下降，47例（89%）患者的TLG下降。在53例有配對基線和t1-PET檢查結果的患者中，12例（23%）達到完全代謝緩解（CMR），33例（62%）達到部分代謝緩解（PMR），5例（9%）為疾病代謝穩定（SMD），3例（6%）為疾病代謝進展（PMD）。MRR為85%。在系統性進展不適合局部治療的38例患者中，有18例（47%）在進展時進行了18F-FDG PET/CT檢查。此時，中位SUVmax為9.2（範圍0-23.7），中位SUVpeak為7.3（範圍0-19.4），中位SULpeak為5.1（範圍0-13.8），中位TLG為75.0（範圍0-563.0）。
為了探討基線18F-FDG PET/CT衍生參數在預測後續影像學反應（RECIST 1.1標準）中的潛在作用，對52例患者進行了ROC曲線分析。結果顯示，ROC曲線確定的臨界值無法區分緩解患者（PR+CR）與非緩解患者（SD+PD）。
總體而言，基線或單一18F-FDG PET/CT參數的變化與奧希替尼治療結果無顯著相關性。然而，早期達到代謝緩解的患者中位PFS（16.8個月 vs 5.5個月，P=0.038）和OS（35.2個月 vs 15.3個月，P=0.047）顯著延長。此外，代謝反應與後續影像學緩解顯著相關（P=0.010）。
分子特徵與18F-FDG PET/CT參數的整合
所有基線18F-FDG PET/CT參數與基線EGFR激活突變AF顯著相關。所有基線分子特徵中，脫落狀態與隊列1中的後續代謝反應顯著相關（P=0.035）。在總體人群中，t1時EGFR清除和未檢測到均與代謝反應顯著相關（P=0.001和P=0.004）。
總結與思考
本研究前瞻性地探討了液體活檢和18F-FDG PET/CT在預測奧希替尼治療晚期EGFR突變NSCLC患者效果中的潛在作用。結果顯示，奧希替尼展現出與先前研究一致的療效，且脫落狀態與PFS及OS呈顯著相關。動態ctDNA分析表明，大多數患者在治療早期清除了EGFR激活突變，且清除狀態與更好的預後顯著相關。同時，儘管18F-FDG PET/CT的基線參數與療效未顯著相關，但早期代謝反應與PFS和OS的改善相關，強調了其在治療監測中的潛在價值。此外，代謝參數與EGFR突變AF存在顯著相關性，提示其可能作為腫瘤負擔和代謝活性的指標。總而言之，儘管本研究存在樣本量有限（n=72）以及臨床特徵不平衡（TKI初治與經治患者佔比差異）等局限性，可能影響結果普適性，且真實世界研究中PFS評估可能存在一定偏倚，但總體研究結果仍支持了ctDNA和18F-FDG PET/CT在預測奧希替尼治療結果中的非侵入性應用價值，值得在更大患者隊列中進一步驗證。
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參考文獻：
[1]Leonetti A, Cervati V, Minari R, et al. Liquid Biopsy and 18F-FDG PET/CT Derived Parameters as Predictive Factors of Osimertinib Treatment in Advanced EGFR-Mutated NSCLC. Clin Lung Cancer. 2024 Dec;25(8):e436-e445.e9.
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審批編號：CN-155817 過期日期：2025-06-17
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