Cell Stem Cell | 孫欣實驗室揭示線粒體調控肺上皮細胞發育與穩態機制

2024年08月24日23:30:14 科學 1274

引言

作為細胞進行有氧呼吸和能量生產的主要場所,線粒體(mitochondria)是一種幾乎存在於所有真核細胞中的細胞器,被稱作細胞的「動力工廠」。近年來研究發現除了為細胞基本生命活動提供能量,線粒體還在細胞信號轉導、代謝產物合成、基因轉錄調控和細胞凋亡等過程中扮演重要角色【1,2】。以上線粒體功能的研究主要在單細胞真核生物(例如酵母)或體外培養細胞系中完成,對於其在高等生物體內細胞增殖、分化和命運決定過程中的功能性研究還十分有限。此外,在多細胞構成的組織與器官水平下,線粒體損傷導致的細胞脅迫對於不同類型細胞生命活動的影響是否具有偏好性仍是一個有待解決的問題。

2024年8月23日,加州大學聖地亞哥分校孫欣實驗室在cell stem cell雜誌在線發表了題為「context-dependent roles of mitochondrial lonp1 in orchestrating the balance between airway progenitor versus progeny cells」的研究論文。該研究揭示了線粒體在呼吸道上皮組織發育、穩態維持以及損傷修復中的功能,並且發現線粒體在同一組織中以細胞特異性的方式調控細胞增殖分化、凋亡或者長距離遷移。

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在靜止狀態下,成人每分鐘呼吸的空氣體積有大約12升,而在運動時每分鐘會消耗多達100升的空氣。作為體內與吸入空氣初次接觸的部位和運輸氣體的唯一通道,呼吸道上覆蓋著一層上皮組織,主要由三種不同類型的細胞構成:棒狀細胞(club cell)分泌富含水解蛋白酶的粘液,負責濕潤和凈化吸入的空氣;纖毛細胞(ciliated cell)通過纖毛韻律擺動不斷將氣道中的灰塵和病菌混合黏液排送到咽喉,進而通過咳出或者咽下食道來排出體外;基底細胞basal cell)是位於呼吸道基底膜上的幹細胞,可以不斷自我更新和分化為上述兩種細胞,及時修復受損的呼吸道。近期研究發現在肺部受到嚴重病毒侵染後(例如流感或新冠病毒),基底細胞會被激活並遷移到遠離呼吸道的肺間質受損區域,在那裡進行異位分化和組織修復【3-5】。除此之外,呼吸道上皮組織還包括一些數量較少的肺神經內分泌細胞(pnec)、杯狀細胞(goblet cell)、簇細胞(tuft cell)、離子轉運細胞(ionocytes)和小丘基底細胞(hillock cell)。從胎兒出生時的第一口呼吸開始,多細胞精密分工的呼吸道上皮組織就時時暴露在充滿污染和病菌的空氣中,導致呼吸道相關疾病(慢性阻塞性肺病,copd)已經躍升為世界第三致死病因【6】。而線粒體異常經常發現於呼吸道疾病中【7】,暗示其在呼吸道上皮組織中具有重要功能。

為了系統研究線粒體在肺呼吸道上皮組織形態建成和穩態維持中的功能,本文研究人員在小鼠呼吸道上皮組織中特異性敲除了一個名為lonp1的基因,此基因編碼一個定位於線粒體基質中的蛋白酶,對維持線粒體正常功能至關重要【8】。在胚胎髮育時期,研究人員發現線粒體受損的呼吸道上皮組織無法分化出棒狀細胞和纖毛細胞,而基底細胞表現出增生和異常分化;在呼吸道細胞已經完全分化的成體小鼠中,線粒體受損後導致上皮組織在短時間內重塑,棒狀和纖毛細胞數量顯著減少,基底細胞不僅在氣管上皮組織中增生,而且在肺部支氣管上皮組織(正常狀態下小鼠肺部不存在基底細胞)中出現成片狀的異位增生。與此同時,杯狀細胞(goblet cell)大量的在支氣管近端分化。上述在線粒體受損肺部的細胞組成變化與copd病人肺部病理特徵驚人相似。進一步,研究人員通過在copd病人肺組織中分析單細胞測序數據以及免疫熒光染色證實lonp1的蛋白表達水平,而非rna轉錄本水平,在病變的呼吸道上皮細胞中顯著減少,表明lonp1的轉錄後調控亦或是copd的致病機制之一。

為了研究線粒體調控呼吸道上皮組織的細胞特異性,研究人員分別在棒狀、纖毛和基底細胞中敲除lonp1,並在萘誘導氣道上皮急性損傷修復模型中研究細胞增殖與分化。研究人員意外地發現線粒體受損特異性導致纖毛細胞凋亡,而對於棒狀細胞和基底細胞的存活、增殖與分化並沒有顯著影響。進一步實驗證實在呼吸道上皮組織中纖毛細胞的持續凋亡會直接導致與copd呼吸道病理相似的細胞表型。通過普通轉錄組和單細胞轉錄組測序分析,研究人員發現缺失lonp1引起的線粒體受損選擇性地在纖毛細胞中激活下游整合應激反應(integrated stress response, isr)通路。體內藥物靶點抑制和遺傳互補實驗證實是isr通路的激活導致了纖毛細胞凋亡,以及由此產生的一系列細胞重塑反應。

為了探索線粒體在基底細胞遷移中的功能,研究人員使用甲型流感病毒(influenza a virus)侵染lonp1敲除和對照小鼠。實驗結果表明lonp1敲除後的基底細胞駐留在呼吸道上皮組織,不能遷移到遠端肺部受損的部位進行修復。進一步實驗證實isr通路在這些駐留的基底細胞中被激活,並且導致細胞周期阻滯。遺傳互補實驗證實isr通路的激活是導致這些基底細胞駐留的直接原因。綜上所述,該項研究發現在呼吸道上皮組織中由lonp1介導的線粒體穩態通過抑制isr通路促進:1)胚胎髮育中原始幹細胞的增殖與分化;2)成體穩態下纖毛細胞的存活;3)肺損傷修復中基底細胞的遷移。

上述研究的發現伴隨著一個有趣的問題:細胞對於線粒體損傷反應的特異性是如何決定的?通過在成體穩態和病毒侵染下呼吸道上皮組織單細胞測序分析,研究人員發現促細胞凋亡因子bok特異性地在纖毛細胞和病毒激活的基底細胞中表達。在lonp1突變體中進一步敲除bok可以有效的抑制isr通路在纖毛細胞和駐留基底細胞中的激活,並在一定程度上回補了lonp1單獨敲除的細胞表型。已經發表的工作表明bok蛋白高度富集在線粒體-內質網膜偶聯處【9】。因此,細胞特異性表達的bok起到橋樑的作用,對線粒體損傷信號的傳導不可或缺。

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模式圖(credit: cell stem cell



參考文獻


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責編|探索君

排版|探索君

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