可抑制癌細胞遷移! 復旦大學欽倫秀/董瓊珠團隊發現癌症聯合治療新策略

2024年03月10日15:45:04 科學 1754

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作者：Jerry

導讀：靶向失調的神經系統可能是癌症治療的一種新策略。然而，肝內膽管癌(ICC)是否能夠建立自己的神經網路，以及神經遞質在ICC進展中的作用仍不得而知。

3月8日，復旦大學欽倫秀/董瓊珠研究團隊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發表了題為「Alpha5 nicotine acetylcholine receptor subunit promotes intrahepatic cholangiocarcinoma metastasis」的研究論文，研究發現，CAMKII的小分子抑製劑KN93能顯著抑制ICC細胞的遷移，增強對吉西他濱的敏感性。乙醯膽鹼/CHRNA5軸通過CAMKII/GSK3β信號通路增加β-catenin的表達，促進ICC轉移和對吉西他濱的耐葯，CAMKII抑製劑KN93可能是對抗ICC轉移的有效治療策略。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01761-z#Sec9

研究背景

肝內膽管癌(ICC)約佔原發性肝臟惡性腫瘤的5-10%，其發病率在全球範圍內呈上升趨勢。ICC通常在晚期診斷出來，進行根治性切除的機會有限，由於缺乏有效的治療選擇，其預後非常糟糕。因此，有必要揭示ICC進展的分子機制，以開發新的治療策略。

神經周圍浸潤(PNI)，定義為癌細胞出現在神經鞘的任何層或周圍至少33%的神經纖維周長，在包括ICC在內的許多實體惡性腫瘤中都有報道。PNI曾被認為是癌細胞與神經關係的主要表現。最近的研究揭示了癌細胞與神經之間的串擾，癌細胞可以分泌神經生長因子(NGF)誘導神經的生長，而神經又可以釋放效應分子調節腫瘤細胞的惡性表型。神經成癮在癌症中的概念最近被提出，指的是神經系統與腫瘤發展之間的複雜關係，臨床和臨床前現象證明外周和中樞神經系統在控制腫瘤的形成和轉移中都起著至關重要的作用。越來越多的證據表明，神經在腫瘤發生和癌症進展的調節中起著核心作用。

神經營養因子，如NGF、腦源性神經營養因子(BDNF)和膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)，是參與神經元生長和PNI的蛋白質。在神經發育過程中，BDNF激活TrKB信號通路，促進神經的生長。在胰腺導管腺癌中，腫瘤細胞分泌BDNF誘導神經突生長，促進神經浸潤在卵巢癌中，兒茶酚胺介導的ADRB3/cAMP/Epac/JNK信號通路的激活上調BDNF的表達，促進軸突發生。既往研究發現，BDNF在ICC中的表達明顯高於鄰近正常組織，且BDNF水平與PNI的發生呈正相關，提示BDNF可能在ICC中PNI的發生過程中發揮重要作用。

研究發現

鑒於CAMKII在調節β-catenin活性中發揮重要作用，而β-catenin是ICC化療敏感性的關鍵調節因子，CAMKII活性可能與ICC的化療反應密切相關。為了進一步探索CAMKII活性與ICC患者吉西他濱療效之間的潛在相關性，研究人員收集了19例接受吉西他濱為基礎化療的ICC患者的樣本。免疫組織化學染色顯示對吉西他濱為基礎的化療耐葯的ICC患者p-CAMKII表達水平較高，提示CAMKII可能作為ICC的治療靶點。體外實驗顯示，CAMKII抑製劑KN93可增加吉西他濱的敏感性，KN93與吉西他濱具有協同抗腫瘤作用。進一步的體內實驗也證實了KN93和吉西他濱聯合治療比單葯治療更有效，並且在接受不同治療的小鼠中未觀察到這些藥物的明顯毒性。此外，聯合用藥能更大程度地誘導細胞凋亡並抑制Ki67的表達。綜上，抑制CAMKII可抑制ICC的惡性表型並增加其對吉西他濱的敏感性，KN93聯合吉西他濱可能是治療ICC的一種新的治療策略。

CAMKII抑製劑KN93與吉西他濱聯合在ICC中表現出增強的抗腫瘤活性

研究結論

綜上所述，神經和ICC細胞都能分泌乙醯膽鹼，從而產生富含乙醯膽鹼的腫瘤微環境。乙醯膽鹼/CHRNA5軸介導的Ca2+流入激活CAMKII，其直接磷酸化和失活GSK3β，增加β-catenin的穩定性，促進ICC的惡性表型。CAMKII抑製劑KN93不僅可以抑制ICC細胞的遷移能力，還可以增強其對吉西他濱的敏感性，提示KN93與吉西他濱聯合治療ICC可能是一種新的治療策略，特別是在PNI患者中。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01761-z#Sec9

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。