2023年12月10日21:56:06 科學 1363

2023 ASH | 房佰俊教授：縱覽國際最新研究成果，CD38單抗引領NDMM治療趨勢 - 天天要聞

一年一度的美國血液學會（ASH）年會是全球血液學領域規模最大、涵蓋最全面的國際學術盛會之一，2023年ASH年會將於12月9日-12日在美國聖迭戈召開，會議將公布血液學領域眾多頂尖研究摘要。多發性骨髓瘤（MM）是一種尚無法治癒的血液腫瘤，複發後患者生存較差，因此選擇最有效的一線治療方案對MM患者尤為重要。本文精選了2023年ASH年會中新診斷（ND）MM治療領域的亮點更新，幫助讀者了解NDMM最前沿的研究進展，並特邀河南省腫瘤醫院房佰俊教授進行點評，具體內容如下。

01 患者長期PFS獲益有限，NDMM治療亟需升級

MM複發難以避免，一項納入24825例患者的大型真實世界回顧性分析¹顯示，在接受一線治療的NDMM患者中，有相當一部分沒有繼續接受後續治療，僅接受單線治療的未行移植的患者比例為57%，移植患者比例為21%。這凸顯了對NDMM患者採用最佳一線治療方案的重要性。

在CD38單抗時代之前，法國非干預性前瞻性EMMY研究²顯示，真實世界NDMM患者接受蛋白酶體抑製劑和/或免疫調節劑聯合地塞米松治療，長期生存尚不理想。該研究共納入1597例在2017至2020年間開始接受治療的NDMM患者，其中1036例不適合移植，561例適合移植。不適合移植患者主要接受VRd、VMP和Rd誘導治療，適合移植患者主要接受VRd和VTd誘導治療。

*V：硼替佐米，R：來那度胺，d：地塞米松，M：美法侖，P：潑尼松，T：沙利度胺

中位隨訪23.7個月，NDMM患者總人群的中位無進展生存期（PFS）為25.8個月，其中接受自體造血幹細胞移植（ASCT）的患者為46.5個月，不適合移植患者僅18.7個月。儘管NDMM總人群中位總生存期（OS）尚未達到，但中位PFS較短，且不適合移植患者生存明顯更差（圖1，圖2）。因此迫切需要開發更有效的一線治療方法，以誘導更深且持久的緩解。

圖1 EMMY研究兩組患者PFS

圖2 EMMY研究兩組患者OS

02 ASCT堅實地位受廣泛認可，CD38單抗誘導適合移植患者深度緩解

一線ASCT可為NDMM患者帶來顯著PFS獲益，在MM治療中發揮著重要作用，即使是在新療法層出不窮的時代。隨著支持治療的改進和基礎設施的完善，ASCT在全世界範圍內年輕和老年患者中的應用率正在增加。

來自全球血液和骨髓移植網路的研究³共納入2013至2017年間接受ASCT的61725例NDMM患者，結果顯示，18-39歲、40-64歲、65-69歲、70-74歲和≥75歲患者的3年PFS率分別為56%、51%、50%、47%和45%，3年OS率分別為86%、83%、81%、78%和75%；各年齡組間複發的累積發生率沒有顯著差異。該研究表明，在全球範圍內，有2%的接受一線ASCT的患者年齡<45歲，0.8%的患者年齡＞75歲；由於非複發死亡率（NRM）的顯著差異，高齡是OS和PFS的重要危險因素，但即使在>75歲的患者中，NRM也非常低（表1），ASCT仍然是適合移植NDMM患者安全有效的治療手段。

表1 各年齡組患者移植後結局

多年來，VRd一直是適合移植NDMM患者的標準一線誘導治療方案，CD38單抗的引入逐漸改變了適合移植NDMM的治療模式。III期IsKia試驗⁴評估了Isa-KRd和KRd作為ASCT前誘導和ASCT後鞏固治療的療效和安全性。該研究共納入302例適合移植NDMM患者，1:1隨機分配接受Isa-KRd或KRd誘導治療。

*Isa：Isatuximab，K：卡非佐米

結果顯示，與KRd組相比，Isa-KRd組患者在誘導治療後（45% vs 26%）、ASCT後（64% vs 49%）和鞏固治療後（77% vs 67%）微小殘留病（MRD）陰性率顯著更高，且無新增安全性事件。值得注意的是，Isa-KRd方案可為高危患者、雙打擊患者帶來與標危患者相當的緩解深度獲益（圖3），在10^-5水平下，Isa-KRd組高危、雙打擊和標危患者鞏固治療後MRD陰性率分別為76%、77%和79%，但接受KRd治療的高危或雙打擊患者MRD陰性率明顯較標危患者更低（58% vs 53% vs 70%），可見在KRd方案基礎上聯合Isatuximab有望克服高危和雙打擊（超高危）患者不良預後。

圖3 IsKia研究亞組分析

03 療效耐受性兼備，新型藥物為不適合移植患者帶來良好治療選擇

對於不適合移植NDMM的一線治療選擇，應綜合考慮患者年齡、身體狀況和細胞遺傳學風險等因素。鑒於初始治療的緩解深度與OS密切相關，且很大一部分不適合移植NDMM患者沒有機會進行二線抗MM治療，深度緩解應為此類患者的治療目標⁵。

EMN20試驗是一項隨機、多中心研究，旨在評估卡非佐米聯合Rd（KRd）治療健康或中等健康不適合移植NDMM患者的療效。結果顯示，中位隨訪24.9個月，79%的KRd組患者和50%的Rd組患者仍存活且無進展。在ITT人群中，治療1年時兩組MRD陰性率分別為50%和0%，接受KRd治療的患者中有一半在治療1年時達到了MRD陰性，且這一比例隨治療時間推移進一步提高，在治療2年時KRd組MRD陰性率達到55%，而Rd組仍為0%。此外，有38%的KRd組患者獲得2年持續MRD陰性。同時，較高的MRD陰性率也預示著更長的PFS，KRd組患者中位PFS未達到，而Rd組僅20.9個月（圖4）⁶。

圖4 EMN20試驗結果

由於許多不適合移植NDMM患者年齡較大且身體虛弱，治療耐受性也成為越來越重要的考慮因素。REST研究⁷共納入51例不適合移植NDMM患者，中位年齡為77歲，入組後接受Isatuximab聯合VRd（Isa-VRd）治療，其中地塞米松僅在前2個周期第1、8、15、22天（20 mg）使用。中位隨訪12個月時，總緩解率（ORR）為100%，≥非常好的部分緩解（VGPR）率為80.3%，44例患者仍在研究中。安全性方面，29例患者發生了≥3級非血液學不良事件。研究結果提示，Isa-VRd方案在中位年齡達77歲的不適合移植NDMM患者中具有可耐受的安全性和良好的初步療效。

04 專家點評

房佰俊教授：

CD38單抗在MM一線治療中的數據不斷發展，為NDMM患者帶來一線治療決策的轉變，現在許多中心都在考慮將含有CD38單抗的三葯或四葯聯合方案作為MM一線治療的一部分。本屆ASH年會上公布的最新數據顯示，以CD38單抗為基礎的治療方案可誘導適合移植NDMM患者達到更深緩解，改進ASCT後的結局；同時，其在通常年老/虛弱的不適合移植NDMM患者群體中，也表現出良好的療效和耐受性。通過將CD38單抗與標準治療方案或新一代蛋白酶體抑製劑、新一代免疫調節劑相互組合，有望在一線治療中迅速控制疾病，為NDMM患者提供長久PFS獲益。隨著免疫治療的不斷發展和突破，NDMM患者未來可期。