王志傑教授：肺癌靶向治療屢獲突破，「異病同治」或成精準治療未來方向

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每年的11月是「肺癌關注月」，11月17日則是國際肺癌日，鼓勵社會各界提高對於肺癌的準確認識。肺癌領域作為精準治療的「先遣部隊「，已經在靶向治療、免疫治療等領域取得突破。近年來，既往一些少見、罕見肺癌驅動基因也正在被逐漸「攻克」，湧現出越來越多靶向治療方案，為患者帶來更長的生存期與更好的生存獲益。「醫學界」特邀中國醫學科學院腫瘤醫院王志傑教授與讀者分享肺癌少見靶點精準治療進展，並展望了驅動基因指導下的泛瘤種靶向治療的未來。

專家簡介

王志傑 教授

主任醫師

中國醫學科學院腫瘤醫院內科

以通訊/第一作者（含共同）發表SCI論文30餘篇，包括Lancet resp med、JCO、JAMA Oncol、PNAS、SciAdvs 、Cancer res、Clin Cancer res、JTO等雜誌

入選國家「萬人計劃」青年拔尖人才、北京市科技新星。

《CSCO非小細胞肺癌診療指南》 執筆人

國家抗腫瘤藥物臨床應用監測委員會委員

國家腫瘤質控中心肺癌質控專家委員會委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事

中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌專家委員會常委

中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年專家委員會常委

中國抗癌協會肺癌專委會委員

中國抗癌協會肺癌專委會青委副主任委員

中華醫學會腫瘤分會青委委員

中國人體健康科技促進會腫瘤化療專委會副主任委員

中國老年保健協會肺癌專委會副主任委員

中國醫藥教育協會疑難腫瘤專委會常委

獲得國家科技進步獎二等獎（第3位），教育部「高等學校科技進步獎」一等獎（第2位），中國抗癌協會科技獎一等獎（第4位），第八屆樹蘭醫學青年獎等。

肺癌少見靶點屢獲突破，精準檢測助力精準治療

王志傑教授：近些年來，靶向治療的發展非常迅猛，除了EGFR、ALK這些我們已經較為熟悉的靶點外，BRAF、KRAS及MET等驅動基因突變下的非小細胞肺癌（NSCLC）藥物研發也在先前推進中有所收穫，可以說，在基因組學指導下的基於分子分型的靶向治療已經成為臨床腫瘤精準治療的關鍵環節。

精準診斷是精準治療的第一步，在2022版《CSCO非小細胞肺癌診療指南》中，就推薦對於晚期NSCLC患者不僅應進行常規的EGFR突變、ALK融合的檢測，還應對少見突變如BRAF V600E、KRAS、MET 14外顯子跳躍突變、MET擴增等進行檢測。在檢測標本的選擇上，取組織樣本進行檢測是金標準，但當組織樣本不可及時，我們也可考慮利用患者血液循環中的遊離DNA進行檢測，這也是精準檢測技術發展的階段性結果。

精準診斷之後是精準治療，近些年少見靶點的靶向治療藥物逐漸獲批。以BRAF V600為例，達拉非尼聯合曲美替尼的雙靶方案在臨床研究中取得陽性結果，並於2022年3月在國內獲批用於治療BRAF V600突變的晚期NSCLC患者。在今年WCLC上公布的中國註冊臨床研究數據中，雙靶方案的全線客觀緩解率（ORR）達到70%以上，填補了亞洲人群數據的空白，也進一步證實了達拉非尼聯合曲美替尼在BRAF V600突變的NSCLC患者中的優異療效。

此外，針對MET靶點的靶向治療藥物也在近些年取得了突破，特異性的MET-TKI將該類驅動基因的晚期NSCLC一線治療ORR提高到了50%以上甚至接近70%的水平，總生存期提高至10.9-25.5個月。也因此在NCCN指南中，將特異性MET-TKI列為這部分患者的一線優選方案。針對EGFR-TKI治療耐葯後的MET擴增，EGFR-TKI聯合MET抑製劑的方案也取得了不錯的效果，ORR可以達到50%左右，使得這些繼發耐葯患者也有了應對的策略。既往被認為不可成藥的KRAS靶點也在近些年被打開了突破口，自從研究者們意識到KRAS G12C這個靶點的成藥潛力後，已經有越來越多靶向藥物不斷湧現，現有的KRAS G12C抑製劑用於二線及以後的ORR已經能達到40%以上，中位無進展生存期（PFS）可以達到約7個月，具有很好的應用前景。還有一些在研藥物也具有巨大的潛力，目前公布的Ⅰ期研究數據顯示其ORR可提升至50%以上。我們也期待在未來有更多的循證醫學證據為KRAS G12C突變的患者帶來好消息。

驅陰驅陽治療策略大不同，精準再精準

王志傑教授：進入精準診療時代以來，分子分型是肺癌治療中非常重要的環節，而其中最重要的一步便是判斷是否存在驅動基因。因為驅動基因陽性與陰性的患者具有不同的治療策略。驅動基因陽性患者總體以靶向治療為主，而驅動基因陰性的患者則以免疫治療和化療作為主要的治療手段。

對於驅動基因陽性的 NSCLC 患者，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600、METex14跳突、KRAS G12C 等靶點在內，我們都已經有相應的靶向治療方案（部分藥物在國內暫時不可及），且靶向治療相較傳統化療通常具有更高的ORR，能達到50%以上，甚至達到70%-80%，中位PFS也能達到7~20個月，甚至30個月。因此，對於驅動基因陽性的患者我們應該進行分子分型然後給予相應的靶向治療。

而對於驅動基因陰性的NSCLC患者，化療及免疫治療則成為關鍵的治療策略。通常應用免疫治療前需要檢測患者腫瘤PD-L1的表達，如果PD-L1≥50%，通常可選擇PD-1單抗或PD-L1單抗單葯治療，針對特定人群可以聯合化療。PD-L1在1-49%範圍內的，現在還是推薦含鉑化療聯合PD-1單抗作為首選治療策略，當然，如果患者是老年人或基礎狀況較差，則可能選擇免疫單葯治療，具體要以患者個體情況為準。如果PD-L1表達為陰性，則主要治療方案以含鉑化療為基礎，再選擇性地聯合抗血管治療。

泛瘤種靶向治療披荊斬棘，「異病同治」或許就在不遠的未來

王志傑教授：未來由同一驅動基因驅動的不同癌種之間治療方案的打通是完全有可能的。伴隨著對於驅動基因研究的深入，我們會發現某種驅動基因其實可能存在於多種實體瘤中，並且在不同實體瘤中都發揮著同樣的驅動腫瘤發展的作用。例如BRAF V600突變，除NSCLC外，還存在於甲狀腺癌、結直腸癌、黑色素瘤等惡性腫瘤中。達拉非尼聯合曲美替尼雙靶方案目前在中國除了晚期 BRAF V600突變陽性的NSCLC外還獲批了黑色素瘤相關的適應症（BRAF V600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤；BRAF V600突變陽性黑色素瘤的術後輔助治療）。今年6月FDA也已經批准BRAF/MEK抑製劑用於既往治療後進展或無其他治療選擇的BRAF V600E突變的無法切除或轉移性實體瘤的成人及6歲以上兒童患者的治療。此次獲批是基於兩項共包括24種腫瘤類型的研究結果，數據提示BRAF/MEK抑製劑在攜帶BRAF V600E的不同的實體瘤患者中ORR可達33%~80%，這就反應了某種靶向治療方案針對攜帶同樣靶點的不同實體瘤患者都有可能取得不錯的療效。

這些發現不僅存在於BRAF突變中，在NTRK、ROS1等靶點中，也初步看到了類似的現象。我相信未來隨著分子生物學的發展，基於NGS檢測基礎上的泛癌種靶向治療藥物可能會更多地應用於臨床實踐中，實現真正意義上的「異病同治」，但前提是需要足夠多的循證醫學證據，期待臨床研究帶給我們更多證據。

MCC號TML22111841有效期2023-11-21，資料過期，視同作廢。

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