2022年11月17日00:58:13 科學 1672

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ADC藥物競爭激烈？以HER2靶向ADC藥物為例，看不同ADC藥物的結構和數據差異。

近年來，新一代ADC藥物的問世成為乳腺癌抗HER2治療的突破，掀起抗腫瘤ADC藥物的開發浪潮。一時間ADC藥物的研發炙手可熱，眾多ADC藥物風起雲湧，如何脫穎而出成為熱議話題，其中的關鍵仍然在於如何以獨特的藥物設計和創新的作用機制，為臨床提供更優的療效和更好的安全性。本文梳理了DS-8201、T-DM1、SYD985、RC48、ARX788、MRG002、A166等幾款國內外HER2靶向ADC藥物在HER2陽性晚期乳腺癌領域的最新研究進展，分析這些不同ADC藥物的療效差異及與之相關的ADC藥物結構關鍵不同點。

HER2靶向ADC藥物競爭激烈

臨床療效千差萬別

乳腺癌治療向來是創新療法的先鋒領域，ADC藥物也不例外，第一個實體瘤ADC藥物即是用於治療乳腺癌。HER2作為經典的腫瘤靶點，由於特異性高表達於腫瘤組織而正常組織表達較少，而且HER2可以高效介導ADC藥物的內吞作用，因此也是ADC藥物開發的理想靶點。HER2靶向的ADC藥物可追溯到多年以前，首個上市的產品是T-DM1，後續不斷有新的ADC藥物處於開發之中，第二款上市的則是大名鼎鼎的DS-8201，隨著DS-8201取得巨大成功，HER2靶向ADC藥物開發進入新的群雄逐鹿時期，但這些相同靶點的ADC藥物如何區分以及是否還具有臨床應用價值，越來越受到質疑。

T-DM1拉開乳腺癌ADC藥物序幕，但晚期二線治療的PFS仍不足1年

T-DM1是第一個獲批HER2陽性晚期乳腺癌適應症的ADC藥物，在其Ⅲ期臨床研究EMILIA^[2]中，針對既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者，T-DM1組中位PFS為9.6個月，相較於拉帕替尼+卡培他濱組的6.4個月具有統計學差異。同時，T-DM1 組中位OS為30.9個月，顯著長於拉帕替尼+卡培他濱組的25.1個月。兩組的ORR分別為43.6%和30.8%，緩解持續時間（DOR）分別為12.6和6.5個月。TH3RESA 研究[3]是 T-DM1 應用於HER2陽性乳腺癌晚期後線治療的Ⅲ期臨床研究，與臨床常用選擇方案相比，T-DM1 的中位 PFS（6.2 個月和3.3 個月）和中位 OS（22.7 個月和15.8 個月），均明顯延長。總體而言，雖然T-DM1在HER2陽性乳腺癌治療領域有先發之勢，但其晚期治療獲益仍有較大提升空間。

圖1. EMILIA和TH3RESA研究中的PFS結果，

T-DM1組分別為9.6和6.2個月

DS-8201掀起新一代ADC藥物風暴，從後線到二線均突破歷史

從目前全球的ADC研究進展來看，DS-8201無疑是佼佼者。在DS-8201的關鍵研究探索中，基於DS8201-A-J101研究中DS-8201在乳腺癌中的初步治療獲益，研究者進一步開展了開放標籤、多中心、兩部分的II期研究DESTINY-Breast01（DB01）^[4]，其成果多次亮相於國際腫瘤大會，並成為DS-8201首個刊登於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）的重磅研究。2021年ESMO大會公布的DB01最終數據顯示^[5]，針對既往平均接受過6線治療的患者，DS-8201的客觀緩解率（ORR）高達62.0%，中位PFS長達 19.4 個月，中位OS長達29.1個月。由於驚艷的療效，FDA在2019年即批准了DS-8201用於HER2陽性晚期乳腺癌的三線及三線以後的治療。

圖2. DB01研究最終數據：

ORR 62%，中位PFS 19.4個月，中位OS 29.1個月

DESTINY-Breast03（DB03）研究則為DS-8201治療線數前移提供堅實證據，作為首個ADC藥物之間的頭對頭對比，DS-8201成功挑戰現有二線治療標準T-DM1，成為新的二線治療標準。2021年ESMO大會以首個突破性摘要（LBA1）公布DB03重磅數據，隨後於NEJM全文發表。研究結果表明^[6]，盲態獨立中心審查委員會（BICR）評估的PFS，兩組分別為中位值未達到和6.8個月，疾病進展或死亡風險降低72%；研究者評估的PFS，DS-8201組長達25.1個月，而T-DM1組僅為7.2個月，疾病進展或死亡風險降低74%。PFS的關鍵亞組分析顯示，無論激素受體狀態（HR+/HR-）、既往是否接受帕妥珠單抗治療和內臟轉移與否等，DS-8201組均具有與總人群一致的PFS顯著獲益。而在OS方面，由於隨訪時間不足，兩組尚未顯示出統計學差異，但從生存曲線上看DS-8201具有明顯的獲益趨勢。並且DS-8201組的疾病控制效果更顯著，其ORR高達79.7%，而T-DM1組僅為34.2%。

圖3. DB03研究中BICR評估的PFS，DS-8201組尚未達到中位值，T-DM1組為6.8個月

圖4. DB03研究中兩組的ORR：DS-8201組79.8%，T-DM1組34.2%

憑藉著在DB03研究中的出色表現，DS-8201打破了既往HER2陽性晚期乳腺癌的治療格局，成為新的二線標準治療選擇。同時值得強調的是，DB03研究中納入了59%的亞洲患者（中國患者約佔亞洲患者半數）^[7]，並且亞洲亞組患者與總體人群具有一致的獲益，這為DS-8201更好地應用於中國乳腺癌患者也提供了充分的循證支持。

其他HER2靶向ADC藥物競相追趕，臨床價值需療效數據證實

ADC藥物相比傳統藥物，具有明顯的優勢，激發了各大製藥公司的研發熱情，幾乎成為兵家必爭之地。除T-DM1和DS-8201之外，一系列國內外HER2靶向ADC藥物在不斷湧出。

SYD985是美國Byondis公司研發的一款在研HER2靶向ADC藥物，在Ⅲ期研究TULIP[8]中，針對中位4線治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者，SYD985組的中位PFS相比醫生選擇的化療（PC）組顯著更長（BICR：7.0個月和4.9個月，P=0.002；研究者評估：6.9個月和4.6個月，P<0.001），但兩組之間的OS、ORR和HRQoL沒有顯著差異。基於TULIP研究，SYD985可能是既往接受T-DM1等治療後的一種後線治療選擇，因此該藥物已在美國提交上市申請，獲得FDA的快速審批通道資格。

圖5. TULIP研究中的PFS結果（2021ESMO）

RC48是中國生物製藥公司榮昌生物基於此前Seagen公司用在第二代ADC藥物的VC連接子和MMAE載葯技術開發的HER2靶向ADC藥物。在國內進行的C001 CANCER和C003 CANCER分別針對HER2陽性或HER2低表達晚期乳腺癌的Ⅰ期和Ⅰb期臨床研究（NCT02881138和NCT 03052634），根據2021年ASCO年會公布的這兩項研究的匯總分析^[9]，118例女性乳腺癌患者入組並接受RC48治療中，包括HER2陽性70例(59.3%)，HER2低表達48例(40.7%)。在HER2陽性亞組中，1.5、2.0和2.5 mg/kg劑量組的ORR分別為22.2%、42.9%和40.0%。1.5、2.0和2.5 mg/kg隊列的中位PFS分別為4.0個月、5.7個月和6.3個月。此前研究顯示，2.0mg/kg的劑量下RC48顯示出更好的獲益風險比，因此在進行中的HER2陽性晚期乳腺癌II期臨床的劑量採用的2.0 mg/kg。

圖6. RC48在兩項I期研究的療效數據匯總分析。對於HER2陽性晚期乳腺癌人群，2.0mg/kg劑量下的ORR為42.9%，中位PFS為5.7個月

ARX788是美國Ambrx公司開發的HER2靶向ADC藥物，目前處於臨床II/III期臨床研究階段。其Ⅰ期ACE-Breast-01臨床研究旨在探索ARX788對HER2陽性乳腺癌的安全性、葯代動力學和抗腫瘤活性，根據最新公布的研究數據表明^[10]，共納入69例患者，中位治療線數為4線，在劑量爬坡中所有入組人群的ORR為47.8%。在接受1.5 mg/kg Q3W，即推薦的II期臨床推薦劑量的29例患者中，ORR為65.5%，中位DOR為14.4個月，中位PFS為17.02個月。目前評估ARX788相比拉帕替尼+卡培他濱對HER2陽性晚期乳腺癌患者療效和安全性的Ⅱ/Ⅲ期研究^[11]，正在開展中。

圖7. ACE-Breast-01研究，整體人群ORR為47.8%，1.5mg/kg劑量人群ORR為65.5%

MRG002是樂普生物旗下的美雅珂公司開發的HER2靶向ADC藥物，該產品也是基於Seagen公司VC連接子和MMAE載葯技術。2021年ESMO公布了MRG002的Ⅰ期劑量爬坡試驗的進展^[12]，這也是MRG002首次亮相國際腫瘤大會。該研究共納入25例患者（既往治療的中位線數為5），包括19例乳腺癌。結果顯示，在至少接受一次腫瘤療效評估的22例患者中，17例為HER2陽性乳腺癌，其中9例為部分緩解（PR），4例為疾病穩定（SD），ORR為53%(9/17)，疾病控制率（DCR）為76%(13/17)。

圖8. MRG002 Ⅰ期研究中的腫瘤緩解情況，ORR為53%

A166是四川科倫子公司科倫博泰生物醫藥開發的一款HER2靶向ADC藥物，目前處於關鍵性II期臨床研究階段。KL166-I-01-CTP（CTR20181301)是一項在表達HER2的局部晚期或轉移性實體瘤患者中評價A166療效的單臂、開放性、劑量遞增和劑量擴展的I期研究，根據2022年ASCO公布的研究數據^[13]，共納入58例HER2陽性晚期乳腺癌患者，100%既往接受過抗HER2靶向治療，中位治療線數為4。在劑量擴增階段，4.8和6.0 mg/kg隊列的最佳 ORR 分別為73.91%(17/23) 和68.57%(24/35)，中位PFS分別為12.3個月和9.4個月。

圖9. A166在Ⅰ期研究劑量擴增階段的腫瘤緩解情況，4.8mg/kg劑量的ORR為73.91%，6.0mg/kg劑量的ORR為68.6%

ADC藥物結構複雜，Me Better難度大，Me Too可能也不容易

綜合分析上述HER2陽性晚期乳腺癌的研究進展可知，雖然同為HER2靶向ADC藥物，但其療效卻相差較大。儘管不同研究入組患者不同，但從數值上看，不管是後線還是二線治療，DS-8201幾乎一騎絕塵，在眾多ADC藥物中佔據明顯優勢。ARX788在後續也表現出不錯的潛力，但其他藥物相對而言競爭力有限。

圖10. 不同HER2靶向ADC藥物在HER2陽性晚期乳腺癌領域的研究進展

從研究進度來看，諸如RC48、ARX788、MRG002、A166均處於Ⅰ期試驗階段，其抗HER2治療潛力究竟如何，還需進一步的 III期臨床研究加以驗證。同時考慮到DS-8201已經取代T-DM1成為新的二線標準治療，這些後續在研的ADC藥物如果要在二線或者前線治療中佔據一定位置，是否要和DS-8201進行頭對頭比較可能是會面臨的關鍵問題，實際上和T-DM1頭對頭比較的目前也只有DS-8201。

另一方面，SYD985和T-DM1在後線治療研究中也展現出一定的應用前景，已有研究證實不同ADC藥物之間序貫使用似乎依舊有一定的療效，這為前線強效的ADC藥物治療進展後，後續如何制定有效治療策略帶來了重要的臨床啟示。

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