近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員李鵬課題組在《自然-通訊》（Nature communications）上，發表了題為Co-expression of a PD-L1-specific chimeric switch receptor augments the efficacy and persistence of CAR T cells via the CD70-CD27 axis的研究，為提升CAR-T細胞療法的抗腫瘤活性提供了新策略。
近年來，嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法在血液惡性腫瘤領域中取得了突破性的療效，而其在實體腫瘤患者中的療效仍不理想。實體腫瘤細胞表達PD-L1等抑制性分子，與CAR-T細胞表面PD-1結合，致使CAR-T細胞功能受到抑制，這是CAR-T細胞在實體腫瘤患者中療效不佳的重要原因之一。鑒於此，有研究在CAR-T細胞中共表達靶向PD-L1的嵌合轉換型受體（CSR），旨在將PD-L1對CAR-T細胞的抑制信號轉換為激活信號，並提升了CAR-T細胞的抗腫瘤活性。然而，PD-L1除表達於實體腫瘤細胞外，且表達於激活CAR-T細胞表面，當前關於靶向PD-L1的CSR反式結合激活後CAR-T細胞表面PD-L1對CAR-T細胞抗腫瘤活性的影響尚不清楚。
科研團隊設計了靶向PD-L1的CSR分子CARP，其不含CD3ζ鏈，因而CARP-T細胞不具有腫瘤殺傷活性。研究在體外和腫瘤人源化小鼠模型中證明了CARP-T細胞能夠提升CAR-T細胞的抗腫瘤活性，促進中樞記憶樣CAR-T細胞的分化，同時降低CAR-T細胞IL5、IL10和IL13等Th2型細胞因子的分泌。相關機制研究發現，CARP分子能夠反式結合激活CAR-T細胞表面的PD-L1，導致CARP-T細胞與CAR-T細胞間發生連接。單細胞RNA測序發現，CARP-T細胞與CAR-T細胞間的連接促進兩種細胞間CD70與CD27分子的交流，而CD70-CD27信號通路進一步促進中樞記憶樣CAR-T細胞的分化、降低Th2類細胞因子的分泌，最終提升了CAR-T細胞的抗腫瘤活性。此外，研究發現，此類細胞間交流不局限於靶向PD-L1的CSR-T細胞，且靶向CD19的CSR-T細胞同樣能夠提升共表達CD19分子CAR-T細胞的抗腫瘤活性。研究表明，CSR分子反式結合CAR-T細胞表面靶抗原後可通過CD70-CD27信號通路提升CAR-T細胞的療效和持久性。目前，該研究處於基礎研究階段。
研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省等的支持。
靶向CAR-T細胞表面抗原的CSR-T細胞經CD70-CD27信號通路提升CAR-T細胞抗腫瘤活性概念圖
來源：中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
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