導語：溶酶體在細胞過程中的關鍵作用越來越受到重視。需要了解酸性水解酶，溶酶體膜蛋白和胞質蛋白之間的平衡相互作用。溶酶體貯積病（LSD）的特徵在於該網路的紊亂和底物的溶酶體內累積，通常僅在某些細胞類型中，一旦出現就需要格外注意。
儘管我們對這些疾病的了解有所增加，並且已經建立了治療方法，但LSD分子病理學的許多方面仍然晦澀難懂。這篇綜述旨在討論溶酶體貯藏如何影響與溶酶體相關的功能，例如膜修復，自噬，胞吐作用，脂質穩態，信號級聯和細胞活力。溶酶體貯藏的形態糾正和病理生化結果的逆轉是治療的關鍵。由於不同的LSD具有不同的分子原因，因此需要對療法進行定製。
一、溶酶體貯積病是什麼樣的疾病，目前專家認為該種疾病的病因最主要和體內溶酶體產生異常密切相關
1、定義
編碼溶酶體水解酶，輔助蛋白，膜轉運蛋白或運輸蛋白的基因突變可能導致人或動物發生LSD。LSD的發生率是7000例活產中的1例，並根據涉及的脂質存儲障礙（鞘脂，神經節苷脂，白細胞營養不良），粘多糖酶，糖蛋白存儲障礙，粘脂酶和胱氨酸病而歸類。LSD以常染色體隱性或某些X連鎖方式遺傳。典型的臨床癥狀包括肝脾腫大，肺和心臟問題，骨骼異常，痴呆，耳聾，失明和運動問題。LSD的三分之二具有神經功能。
2、病因
溶酶體蛋白在內質網中合成，並通過分泌途徑轉運至溶酶體系統。已經表徵了執行高爾基體後溶酶體蛋白運輸的幾種受體。他們中的一些人基於特定的氨基酸特徵識別其活物蛋白，其他人則基於溶酶體蛋白上唯一發現的特定聚糖修飾。幾乎所有用於溶酶體生物發生的受體都在轉錄因子EB（TFEB）（溶酶體系統的主要調節物）的轉錄控制之下。
TFEB協調溶酶體水解酶，溶酶體膜蛋白和自噬蛋白的表達，以響應感測溶酶體應激和其他刺激條件下細胞營養狀況的途徑。TFEB在溶酶體貯積病中被激活，但令人驚訝的是，由於某些有害的相互作用限制了TFEB表達或激活，其功能在某些晚發性神經退行性貯積病（如阿茲海默氏病和帕金森氏病）中受損。
因此，破壞性的TFEB功能可能在這些疾病的發病機理中起作用。退化性貯積病動物模型的多項研究表明，TFEB的外源表達和內源性TFEB的藥理激活會減弱疾病表型。
二、溶酶體貯積病，分為9種類型，不同類型具體導致病因有所區別，基本都由基因所導致
1、高雪氏病（GD）
這是最常見的LSD，是由GBA基因（基因座1q21）的突變引起的，該基因編碼（溶血）葡萄糖基神經醯胺降解酶β-葡萄糖腦苷脂酶（EC 3.2.1.45）。I型GD是該疾病的慢性非神經病學和最常見形式，其特徵在於器官腫大，骨受累和血細胞減少症。II型和III型具有較早發作和進行性腦部受累。
2、法布里病（FD）
由GLA基因（Xq22.1）編碼的溶酶體α-半乳糖苷酶A（EC 3.2.1.22）缺乏引起的X聯糖鞘脂增多症，導致球囊糖基神經醯胺（Gb3）的溶酶體內積聚。FD是一種多系統病理學，其特徵在於特定的腎臟，心血管和神經系統表現。
3、克拉伯病（KD）
由編碼半乳糖腦苷脂酶（EC 3.2.1.46）的GALC基因（基因座14q31.3）中的突變引起。KD，也稱為球狀細胞性白細胞營養不良，導致未降解的半乳脂類物質的積聚，包括精神藥物。這會導致神經系統中的細胞逐漸脫髓鞘，並最終導致認知和運動功能下降。
4、 GM1和GM2神經節苷脂酶、
這些分別是由酸酶β-半乳糖苷酶[由GLB1（3p22）編碼的EC 3.2.1.23 ]和β-己糖胺酶[由HEXA（15q23）和HEXB（5q13）編碼的EC 3.2.1.52 ]的缺乏引起的，並且以神經節苷脂的積累為特徵。GM1和GM2神經節苷脂酶表現出非常嚴重的神經系統癥狀。GM2神經節苷脂酶也稱為Tay-Sachs或Sandohoff疾病，取決於己糖胺酶的A或B亞基是否缺乏。
5、 Niemann–Pick C型（NPC）
由NPC1（18q11.2）和NPC2（14q24.3）基因突變導致的溶酶體膽固醇輸出機制不足引起。NPC導致溶酶體內膽固醇和鞘脂積聚，導致嚴重的神經系統和內臟病理。
6、龐貝病
也稱為II型糖原貯積病，是由GAA基因（17q25.3）編碼的溶酶體α-葡萄糖苷酶（EC3.2.1.3）缺乏引起的糖原積聚引起的。患者無法降解糖原，糖原存儲在溶酶體中，尤其是在肌肉細胞中，從而導致心臟和呼吸衰竭。
7、神經元類固醇脂褐藻糖糖（NCL）
由編碼溶酶體可溶蛋白和膜蛋白以及一種ER蛋白的基因突變引起的14種遺傳異質性疾病。NCL共同積累自體熒光色素，類脂脂褐素，導致神經退行性變和失明。
8、粘多糖酶（MPS）
MPS分為七個亞型，是由糖胺聚糖（GAG）降解所必需的溶酶體酶缺乏引起的。GAG的儲存會影響骨骼，骨骼組織，軟骨和結締組織，以及周圍和中樞神經系統。
9、粘脂酶（MLs）
這些病理學具有MPS和鞘脂的臨床和生化特徵，其特徵在於糖蛋白和糖脂的積累。ML型I（或唾液酸中毒）是由唾液酸酶[EC 3.2.1.18，由NEU1（6p21.33）編碼]缺乏引起的。II型和III型ML是由N-乙醯氨基葡萄糖氨基磷酸轉移酶[EC 2.7.8.17，由GNPTAB（12q23.2）編碼]缺乏引起的，該酶負責使新合成的糖蛋白中的甘露糖殘基磷酸化。ML型IV是由MCOLN1基因突變（基因座19p13.2-13.3）引起的，該基因編碼參與Ca 2+信號傳導的溶酶體膜陽離子通道。
結語：儘管在了解溶酶體區室和由溶酶體蛋白突變或乏引起的不同疾病方面取得了進展，但我們仍無法完全解釋個體的病理。由於溶酶體功能與自噬和吞噬作用緊密相關，因此還需要更好地了解LSD細胞中這些途徑的異常。此外，由酸性水解酶或特定轉運蛋白的缺乏引起的不適當儲存僅僅是疾病病理學的一個方面，只有當我們考慮所有（改變的）細胞功能受到影響時，才能充分理解LSD的確切分子機制。
溶酶體區室的微小變化不僅可以解釋人類常見疾病中的某些變化，而且與生理過程有關，例如衰老，免疫功能以及細胞死亡和增殖的調節。在可用的和未來的治療方法方面，我們將需要意識到，許多干預措施可能僅部分有效，並且在靶向溶酶體疾病時，可能必須確定組合療法和合適的治療窗口以規避任何不良副作用。
