責編 | 酶美
放射治療能夠誘導腫瘤細胞的DNA損傷從而促進腫瘤細胞的死亡。死亡的腫瘤細胞能夠進一步調控腫瘤微環境中的天然免疫通路，從而調節抗腫瘤適應性免疫反應。炎性小體通路，作為機體抵禦外源微生物感染的重要的天然免疫反應屏障，其可以通過多種炎性小體模式受體識別並響應不同的刺激因子。其中，AIM2炎性小體（Nature | 「欲生欲死」——AIM2炎症小體同時促進巨噬細胞增殖和焦亡導致動脈粥樣硬化；Nature | AIM2炎症小體通過監控DNA損傷來影響神經系統發育）能夠響應細胞質中聚集的dsDNA，而NLRP3能夠更廣泛的識別多種胞外和胞內的刺激因子，進而通過激活Caspase 1 （CASP1）而促進兩種促炎因子（IL-1β和IL-18）的活化和釋放，並促進細胞焦亡。而迄今為止，炎性小體對腫瘤放療的調控作用還未有報道。值得一提的是，傅陽心教授團隊的前期研究結果表明，放射治療能夠促進樹突細胞中dsDNA的聚集，從而活化cGAS-STING信號通路介導的I型干擾素的產生，進而促進放療誘導的抗腫瘤免疫反應（詳見BioArt報道：Nat Immuno | 傅陽心團隊揭示腫瘤細胞通過劫持CASP9信號通路抑制放療和免疫治療）。而CASP1介導的炎性小體通路被發現在病毒時能夠抑制cGAS-STING信號的活化，從而降低I型干擾素介導的抗病毒效應。因此，CASP1介導的炎性小體與cGAS-STING通路對腫瘤放射治療的影響有待於更深入的研究。
2021年5月7日，美國德克薩斯大學西南醫學中心的傅陽心團隊和Hasan Zaki在Science Immunology上發表題為The AIM2 and NLRP3 inflammasomes trigger IL-1–mediated antitumor effects during radiation 研究論文（第一作者韓傳輝博士，Victoria Godfrey1）。研究論文進一步解析了放療中炎症小體介導的IL-1抗腫瘤通路。
作者首先發現，腫瘤細胞在Casp1-/-小鼠上增殖緩慢；然而腫瘤細胞在Casp1-/-小鼠上，較WT小鼠上，卻表現出了顯著的對放療的耐受性。這說明CASP1介導的炎性小體通路對於放療至關重要。鑒於CASP1對cGAS-STING通路的抑制效應，這表明CASP1介導的炎性小體通路對放療的調控作用不依賴於cGAS-STING通路的活化。然而與Casp1-/-小鼠上不同的是，作者發現腫瘤細胞在Aim2-/-及Nlrp3-/-小鼠上，與野生型小鼠類似，能夠很好地響應放射治療。這說明CASP1的活化並不依賴於AIM2或者NLRP3單一炎性小體通路。進一步機理研究顯示，放射處理後，腫瘤細胞能夠通過分泌胞外囊泡（EV）從而誘導AIM2炎性小體的活化，而EV-free的組分能夠激活NLRP3炎性小體通路，從而共同促進了IL-1β的產生。
為揭示AIM2及NLRP3炎性小體對放療的作用，作者進一步構建了Aim2-/--Nlrp3-/-小鼠。作者發現與Casp1-/-小鼠類似，腫瘤細胞在Aim2-/--Nlrp3-/-小鼠上對放療耐受。這說明放射處理激活了AIM2和NLRP3兩種炎性小體，從而促進了CASP1的活化。作者隨後對CASP1的下游分子進行了深入的分析，發現IL-18信號通路的缺失不影響放療的效果，而IL-1信號通路的喪失導致腫瘤細胞對放療耐受。這說明放療能夠通過激活AIM2/NRLP3-CASP1-IL-1信號通路而促進對腫瘤的殺傷。
為解析IL-1的作用機制，作者分別構建了IL-1R1在T細胞，巨噬細胞及樹突細胞的條件性刪除小鼠。研究結果表明，IL-1R1在T細胞和樹突細胞上的特異性刪除並不影響放療的控制效果；而樹突細胞缺失IL-1R1導致腫瘤細胞耐受放療處理。這說明樹突細胞的IL-1信號通路能夠促進放療的治療效果。樹突細胞作為機體最重要的抗原呈遞細胞，其能夠通過cross-priming作用調控CD8+T的增殖和活化。前期的研究結果表明，放療依賴於腫瘤組織中的pre-existing CD8+T 細胞而非放療後再募集的CD8+T 細胞。然而Pre-existing CD8+T細胞如何在高劑量放射處理後拮抗死亡並維持抗腫瘤效應的機制卻依然未知。因此，作者進一步探索了樹突細胞IL-1信號通路對CD8+T在放射處理後的調控作用。作者發現，在與CD8+T細胞共孵育時，與野生型樹突細胞相比，Il1r1-/-樹突細胞對放射處理後的CD8+T細胞的活化作用顯著降低，並且存活的CD8+T細胞的數目也明顯降低。體內試驗也顯示，在放射處理後Il1r1-/-小鼠的腫瘤組織內的pre-existing CD8+T細胞的數量明顯降低。這說明樹突細胞IL-1信號通路能夠通過cross-priming的功能促進CD8+T細胞在放射處理後的生存及功能。作者進一步發現腫瘤內注射IL-1β不僅能夠克服腫瘤細胞在Casp1-/-及 Aim2-/--Nlrp3-/-小鼠對放射治療的拮抗性，並且顯著提高了腫瘤細胞在WT小鼠上對放療的敏感性。而在Il1r1-/-小鼠及樹突細胞IL-1R1條件性刪除小鼠上，IL-1β不能協同放療。從而進一步說明了樹突細胞IL-1信號通路對放療的重要調控作用。此項工作首次揭示了樹突細胞IL-1信號通路對於放療後CD8+T的生存和功能的重要作用，從而為臨床治療提出全新的關注點：如何維持放療後pre-existing CD8+T的生存和活化。
值得一提的是，傅陽心團隊的韓傳輝博士發表在Nature Immunology的前期研究揭示，腫瘤細胞能夠劫持CASP9信號通路從而抑制放療及免疫治療，並由此提出Caspases抑製劑（Emricasan）聯合放療及免疫治療的治療策略（見BioArt前文「Nat Immuno | 傅陽心團隊揭示腫瘤細胞通過劫持CASP9信號通路抑制放療和免疫治療」）。然而Emricasan作為Caspases的廣普型抑製劑，其不僅能夠抑制CASP9/8/3/7介導的細胞凋亡，同時也能夠抑制CASP1介導的炎性小體信號通路。而此項工作也指出了Emricasan在與放療及免疫治療協同作用時的弊端，為Caspases抑製劑在腫瘤治療中的研究工作提出了重要的基礎支持，為進一步完善Emricasan與腫瘤放療的協同治療策略指明了道路。因此如何規避Caspases抑製劑對炎性小體的抑制作用，將值得進一步深入研究。
該論文的通訊作者是德克薩斯大學西南醫學中心的傅陽心教授和Hasan.Zaki教授，韓傳輝博士和Victoria.GoodFrey為該論文的共同第一作者。
原文鏈接：
http://immunology.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciimmunol.abc6998
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