原發免疫性血小板減少症（ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，艾曲泊帕作為在中國上市的第一個口服TPO受體激動劑（TPO-RA），已經在國外臨床應用十年，經過了多次大規模臨床試驗，積累了豐富的經驗和數據。在中國，艾曲泊帕已被廣泛應用於既往治療不佳的慢性ITP患者，但艾曲泊帕往往被認為需要長期維持使用，患者不能停葯。近期，一項II期、多中心、前瞻性研究探討了這一問題，醫脈通特邀中國醫學科學院血液學研究所楊仁池教授結合自身的臨床診療經驗，就艾曲泊帕的早期使用、減停時機及預測因素談談他的看法。
楊仁池 教授
主任醫師、博士生導師
中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）血栓與止血診療中心主任
亞太血友病工作組指導委員會成員
中國醫藥教育協會止血與血栓分會副主任委員
中國研究型醫院學會罕見病分會常務理事
中國研究型醫院學會血栓與止血專業委員會常務委員
中華醫學會血液學分會委員
中國病理生理學會實驗血液學專業委員會血管生物學組副組長
中國罕見血液病工作組組長
全國血友病協作組組長
醫脈通：艾曲泊帕在中國已經上市將近3年，但多用於既往治療不佳的慢性ITP患者。那麼，艾曲泊帕更早期使用是否可行呢？
楊仁池教授
肯定是可以的，我們任何一個藥物治療，不僅僅是艾曲泊帕，我們用在新診斷的或者說是持續性的ITP患者，肯定比慢性的或者是那些所謂難治性ITP患者，它的緩解率要高很多，這是一個共性的。過去堅持一線或初始治療使用激素或者丙種球蛋白，是因為在TPO受體激動劑上市之前，沒有其他更好的、更快速有效的、更安全的藥物。就目前而言，我個人仍然認為不管叫一線或者說是初始治療都是激素，但是以艾曲泊帕為代表的TPO受體激動劑應儘快開始使用，同時儘早停用激素，來減少激素長期使用相關的副作用。
近期一項前瞻性、多中心II期ESTIT研究1，納入52例未接受其他任何二線治療藥物的新診斷或持續性ITP患者，接受艾曲泊帕二線治療24周。可看到相較於歐美慢性ITP患者，所需藥物劑量更低，在24周時患者中位劑量僅為37mg/d。38%的應答者在減停葯後24周仍能維持持續應答。ESTIT研究結果也提示了早期使用艾曲泊帕治療的獲益。
醫脈通：既往對使用艾曲泊帕停葯後持續應答（SROT）的報道情況如何？為什麼艾曲泊帕能誘導SROT？
楊仁池教授
在過去的治療中，通常都是由糖皮質激素或者其他的一些廣譜的免疫抑製劑，誘導一部分ITP患者獲得持續應答，主要是指停葯以後能夠維持血小板在相對安全水平在半年或者更長的時間。那麼我們艾曲泊帕上市以後，不管是國外的研究，還是國內我自己牽頭負責的研究，包括我們真實世界的研究2，也都證明了30%左右患者可以獲得一個持續應答。
機制上來講，一方面，艾曲泊帕迅速增加血小板數量從而激活一系列免疫調節機制誘導抗原耐受。另一方面艾曲泊帕本身也具有免疫調節作用3，經過相當長的一段時間使用後，可直接或通過升高TGF-β水平使Treg活性增加， 降低APRIL水平促進B細胞成熟，和通過調節單核細胞FcγR平衡，糾正ITP患者巨噬細胞吞噬能力。這均為艾曲泊帕誘導ITP患者停葯後持續應答的潛在免疫調節機制。
醫脈通：您認為什麼樣的患者可考慮減停艾曲泊帕？實現停葯後持續應答的預測因素有哪些呢？
楊仁池教授
我個人認為目前為止，還沒有指標能夠準確預測艾曲泊帕停葯以後是否能夠持續應答，如果是不考慮治療費用，建議患者長期使用艾曲泊帕。國際上超過十年的臨床觀察證明長期使用艾曲泊帕療效持久可靠並且安全性良好4，艾曲泊帕長期使用沒有既往臨床醫生關注的骨髓纖維化、血栓等問題，其他的副作用也比較輕微。
但是結合我們中國的實際情況，若因經濟等限制想要減停艾曲泊帕，一般認為，應將血小板計穩定在50-100×109/L以上至少3-6個月，再考慮減停。ESTIT研究中艾曲泊帕用藥時長為24周，在24周治療期（PT）結束後平均血小板計數≥30×109/L，較基線計數至少增加兩倍、且無出血癥狀的患者可以逐漸減量並停葯。應答者中38%可達到停葯後持續應答。但值得注意的是，達到CR的患者中50%可在24周觀察期結束後維持停葯後持續應答，達到R未達CR的患者SROT率為25%，雖然兩組間未達到統計學差異（P=0.1151），但達到CR患者的SROT率在數值上明顯更高，提示新診斷/持續性ITP患者使用艾曲泊帕治療反應達到CR以上可能存在更高的減停機會，對於臨床有較強的指導意義。
不同反應患者在24周觀察期結束後維持停葯後持續應答的情況
醫脈通：如果患者希望嘗試減停艾曲泊帕並維持持續應答，應該怎麼做呢？
楊仁池教授
如果患者有減停艾曲泊帕的需求，一定要在密切監測下進行可控的減停葯，不可以患者自行減量或驟停，容易引起血小板計數的急劇波動。推薦的減停方法尚無定論，在設計艾曲泊帕臨床試驗時規定了對半減量，比如患者用藥劑量是50毫克，兩片，直接減為25毫克一片，但是在臨床實踐中發現患者如果是對半減量，血小板下降會比較快。國外學者探索出拉長用藥間隔減頻次不減劑量的方法5，比如現在是每天用50毫克，那麼可以每周停一天，比如說禮拜三停一天，每周用六天，如果效果仍然很好，我們再每周停兩天，但是這兩天不要連續，比如星期三、星期六停，如果仍能維持，每周再多停一天，注意停葯天數不要連續，這樣就逐漸把用藥間隔拉長，相應的每天的劑量也就減少了。
ESTIT研究中患者維持使用艾曲泊帕6個月，相對較快地在2個月內完全停用艾曲泊帕，採用的是先快後慢先降低劑量再拉長用藥間隔的方式，可看到在此種方案下，仍有38%的應答者在24周觀察期結束後維持停葯後持續應答。研究結果也提示在減停過程中一定要定期監測出血癥狀及血小板計數，以確保維持在安全範圍內，特別是在減量的初期。從曲線可看出，複發多出現在開始減停的2-3個月內，在此期間應密切隨訪，最長不超過1-2周；12周後曲線相對穩定，可逐漸拉長隨訪間隔。若患者減量艾曲泊帕後血小板降至安全水平以下應及時重啟治療。
參考資料：
1. Lucchini E, et al. Br J Haematol. 2021 Feb 22. doi: 10.1111/bjh.17334.
2. 黃月婷,劉曉帆,付榮鳳, 等.艾曲泊帕治療成人原發免疫性血小板減少症的臨床分析[J].臨床血液學雜誌,2019,32(1):16-19,23. DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2019.01.005.
3. Scheinberg P. Blood Adv. 2018 Nov 13;2(21):3054-3062.
4. Ghanima W, et al.Haematologica. 2019 Jun;104(6):1112-1123.
5. Al-Samkari H, Kuter DJ. Br J Clin Pharmacol. 2018 Nov;84(11):2673-2677.
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