REFLECT研究是繼索拉非尼上市十年來，第一個在晚期HCC一線治療中取得陽性結果的III期臨床研究。憑藉該研究成果，侖伐替尼成為晚期HCC的一線治療選擇。為繼續探索HCC的精準治療，關於侖伐替尼在晚期HCC患者中的預後預測研究仍在繼續。客觀應答（objective response）作為評估癌症患者接受抗腫瘤治療療效的主要指標，是否可以作為HCC患者預後生存的獨立預測因子，仍需要進一步驗證。
為了全面分析REFLECT研究中HCC患者對於侖伐替尼的客觀反應與患者總體生存（OS）之間的關係，日本近畿大學醫學院附屬醫院Masatoshi Kudo教授等近日在JOH雜誌發表一項最新的研究成果。
文章發表封圖 （來源：https://www.journal-of-hepatology.eu）
眾所周知，對於腫瘤患者而言，客觀應答是用於評估放療、化療、靶向治療和免疫治療等療效的主要工具。基於不同的抗腫瘤治療方法，我們評估其療效的評價標準也各有不同，例如：傳統的（如針對化療、靶向治療）實體腫瘤療效評價標準（RECISTv1.1）以及改良的實體腫瘤療效評價標準（mRECIST）；隨著免疫治療的長足進步，又湧現出了針對實體瘤免疫治療的療效評價標準（immune-modified Response Evaluation Criteria In SolidTumors，ImRECIST）。
REFLECT研究是一項全球、隨機、開放標籤、III期臨床研究，評估了侖伐替尼（lenvatinib）對比索拉非尼（sorafenib）一線治療不可切除肝細胞癌（uHCC）患者的療效。在較早的研究分析中，侖伐替尼顯示出非劣效於索拉非尼，二者的總體生存（OS）分別為13.6 個月（95%CI：12.1～14.9）vs. 12.3個月（95%CI：10.4～13.9） （HR=0.92，95%CI：0.79～1.06）。另外，侖伐替尼較索拉非尼可顯著延長無進展生存（PFS），分別為7.4個月（95%CI：6.9～8.8）vs. 3.7個月（95%CI：3.6～4.6）。二者的客觀應答率（ORR）分別為24.1%（95%CI：20.2～27.9）vs. 9.2%（95%CI：6.6～11.8）。
在最新的研究中，Kudo教授等通過在REFLECT研究隨機分組後2個月、4個月和6個月，分別收集了從研究者角度基於mRECIST評估的客觀應答以及從獨立放射學審查的角度基於mRECIST和RECIST1.1的客觀應答，並分析了它們與OS之間的關係。
文章相關圖片摘要 （DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.09.006）
最終的研究結果顯示，有應答者（研究者評估mRECIST）的中位OS為21.6個月（95%CI：8.6～24.5），無應答者為11.9個月（95%CI：10.7～12.8）（HR=0.61，95%CI：0.49～0.76；P<0.001）。
從獨立放射學審查的角度基於mRECIST和RECIST1.1的客觀應答也顯示出與OS的相關性（HR=0.61，95%CI：0.51～0.72，P<0.001和HR=0.50，95%CI：0.39～0.65，P<0.001）。通過獨立放射學審查評估顯示，基於mRECIST和RECISTv1.1的客觀應答相似。
進一步的探索性多因素Cox回歸分析表明，基於mRECIST研究者評估的客觀應答（HR=0.55，95%CI：0.44～0.68，P<0.001）和基於RECISTv1.1獨立放射學審查評估的客觀應答（HR:0.49，95%CI 0.38-0.64，P<0.0001）均可作為HCC患者OS的獨立預測因子。
綜上所述，該項研究通過對REFLECT研究的完整數據進行分析，結果表明，侖伐替尼治療晚期HCC的客觀反應是HCC患者OS的獨立預測因子。通過mRECIST或RECISTv1.1獲得完全或部分緩解的患者與病情穩定或進展、無應答的患者相比，生存期顯著延長。
參考文獻：
1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018; 69: 182-236
2. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008; 359: 378-390
3. Cheng A.L., Kang Y.K., Chen Z., et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009; 10: 25-34
4. Kudo M., Finn R.S., Qin S., et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018; 391: 1163-1173
5. Lencioni R., Montal R., Torres F., et al. Objective response by mRECIST as a predictor and potential surrogate end-point of overall survival in advanced HCC. J Hepatol. 2017; 66: 1166-1172
6. Meyer T., Palmer D.H., Cheng A.L., et al. mRECIST to predict survival in advanced hepatocellular carcinoma: Analysis of two randomised phase II trials comparing nintedanib vs sorafenib. Liver Int. 2017; 37: 1047-1055
7. Lencioni R., Llovet J.M. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis. 2010; 30: 52-60
8. Kudo M., Ueshima K., Chiba Y., et al. Objective response by mRECIST is an independent prognostic factor for overall survival in hepatocellular carcinoma treated with sorafenib in the SILIUS trial. Liver Cancer. 2019; 8: 505-519
9. Okusaka T., Ikeda K., Kudo M., et al. Safety and efficacy of lenvatinib by starting dose based on body weight in patients with unresectable hepatocellular carcinoma in REFLECT. J Gastroenterol. 2021; 56: 570-580
10. Burzykowski T., Molenberghs G., Buyse M. The validation of surrogate end points by using data from randomized clinical trials: a case-study in advanced colorectal cancer. J R Stat Soc Ser A Stat Soc. 2004; 167: 103-124
11. Anderson J.R., Cain K.C., Gelber R.D. Analysis of survival by tumor response. J Clin Oncol. 1983; 1: 710-719
12. Anderson J.R., Cain K.C., Gelber R.D. Analysis of survival by tumor response and other comparisons of time-to-event by outcome variables. J Clin Oncol. 2008; 26: 3913-3915
13. DeMets D.L., Psaty B.M., Fleming T.R. When can intermediate outcomes be used as surrogate outcomes? JAMA. 2020; 323: 1184-1185
14. Choi M.H., Park G.E., Oh S.N., et al. Reproducibility of mRECIST in measurement and response Assessment for hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolization. Acad Radiol. 2018; 25: 1363-1373
15. Llovet J.M., Lencioni R. mRECIST for HCC: Performance and novel refinements. J Hepatol. 2020; 72: 288-306
16. Kim M.N., Kim B.K., Han K.H., et al. Evolution from WHO to EASL and mRECIST for hepatocellular carcinoma: considerations for tumor response assessment. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015; 9: 335-348
17. Lencioni R. New data supporting modified RECIST (mRECIST) for hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2013; 19: 1312-1314
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-