減重藥效果為何因人而異？

  藥效差異  

短短几年間，包括司美格魯肽和替爾泊肽在內的減重藥物，已經改變了肥胖症的治療格局。這些新一代減肥藥物是通過模擬能影響食慾和代謝的天然激素來發揮作用的。例如，司美格魯肽模擬的是一種名為胰高血糖素樣肽-1（glp-1）的激素；而替爾泊肽則同時模擬了glp-1和另一種名為抑胃肽（gip）的激素。

如今，全球已有數百萬成年人使用過這類藥物，而且這一人數預計還將呈指數式增長。這些藥物帶來的減重幅度往往超過體重的 20%。然而，對於使用過glp-1藥物的人來說，無論是在減重療效方面，還是在副作用發生率方面，個體對這類藥物的反應差異仍然很大。

在一項評估司美格魯肽療效的研究中，有患者相對於基線體重的平均降幅為10.2%；但其中有4.9%的患者體重降幅超過了25%，而有32.2%的患者體重降幅不足5%，甚至還出現了體重增加。在副作用方面，至少每3名使用者中就有1人會出現噁心、嘔吐、腹瀉或便秘等不良反應，而有些人則幾乎沒有，或完全沒有不良反應。

為了探究這種差異背後的遺傳基礎，一個研究團隊對27885名接受了glp-1類藥物治療的人開展了一項全基因組關聯研究。他們分析了這些使用者自我報告的減重情況以及與治療相關的副作用，並識別出了一組基因變異，其中一種變異與強效glp-1類藥物帶來更明顯的減重效果有關，還有一些變異與噁心等副作用風險升高有關。研究結果已經發表在近期的《自然》雜誌。

  研究設計  

在這項研究中，研究人員分析的是23andme參與者的數據。這些參與者回答了有關自己使用減肥治療的信息，包括使用了哪種藥物、使用了多長時間、減輕了多少體重，以及經歷了哪些副作用。在這27885名研究參與者中，女性約佔82.4%，年齡中位數為52歲。大多數參與者有歐洲血統，佔78.3%；不過，這項研究也納入了相當比例的拉丁裔血統（12.9%）和非裔美國人血統（4.2%）參與者。

這些研究參與者報告稱，在開始接受glp-1治療之前，他們體重指數（bmi）中位數為35.1kg/m²。在使用glp-1類藥物數約8.3個月（中位數時長）後，他們體重的中位數下降了11.7%。但是，他們的減重標準差高達9.5%，這表明表明減重效果存在很大的個體差異：有的人幾乎沒有或完全沒有減重，而有的人體重降幅則高達30%。

為了找出這種反應差異中可能存在的遺傳因素，研究人員利用全基因組關聯分析，檢測了15237名參與者的數百萬個遺傳變異與可觀測表型之間的關聯，這些表型包括減重效果和不良反應。

  基因線索  

分析結果顯示出非常清晰而顯著的信號，表明這些表型與glp1r基因和gipr基因中的變異存在關聯；這兩個基因編碼的，正是當前基於glp-1的抗肥胖療法所作用的兩個主要藥理靶點。

glp1r基因編碼的是glp-1受體，這一受體參與傳遞促使我們停止進食的飽腹信號。研究結果顯示，glp1r中的一個常見變異與更明顯的減重效果相關。在治療中位時長為8個月的情況下，攜帶這一變異的一個拷貝的人，平均比未攜帶該變異的人多減重0.76千克；而攜帶這一變異的兩個拷貝的人，則平均多減重約1.5千克。除了與減重效果相關之外，glp1r所在的基因組區域還包含另外兩個變異，它們與胃腸道不良反應顯示出強關聯：其中一種與嘔吐風險增加 57% 相關，另一種與噁心風險增加 36% 相關。

gipr基因編碼的是gip受體。研究人員在gipr中也識別出一個變異，這個變異與服用了替爾泊肽的參與者出現嘔吐有關。攜帶這一變異的人，在服用替爾泊肽後，出現嘔吐的可能性比未攜帶者高83%。不過，這種關聯並未出現在司美格魯肽使用者中。原因可能在於，替爾泊肽同時作用於glp-1受體和gip受體，而司美格魯肽只作用於glp-1受體。

  臨床意義  

這項分析並不是針對特定基因開展的。研究人員一開始並沒有預設會發現什麼，只是想對整個基因組進行掃描，但最終識別出的變異都位於與這些藥物作用機制相關的基因中。

研究人員強調，雖然影響減重的因素有很多，遺傳只是其中的一部分，但這項研究提示了一種可能性：未來，遺傳信息或許能夠與非遺傳信息結合起來，共同指導基於glp-1的治療方案選擇。這將有助於讓患者更精準地匹配到那些他們最有可能獲益、同時也最可能耐受的藥物。與此同時，弄清這些錯義變異究竟如何改變受體功能，也可能為提升未來基於 glp-1的治療方案的療效和耐受性提供線索。