提起「神葯」二甲雙胍，幾乎無人不識。它誕生於上世紀20年代，正式登上舞台是在1957年。自那時起，這款樸實而可靠的藥物便穩穩紮根於糖尿病治療領域，成為降糖葯中的「常青樹」。不過，近年來越來越多的研究發現，這位「老將」並不止步於穩血糖，它在抗癌、抗衰等領域也展現出令人驚喜的潛力。
atp和乳酸合作「點燃」pi3k/akt信號
二甲雙胍聯合給癌症「踩剎車」
近期，中國醫學科學院研究團隊在signal transduction and targeted therapy發表的研究[1]進一步揭示了它的「新技能」：二甲雙胍能通過抑製糖酵解，削減癌細胞內atp的供應，從而截斷atp驅動的pi3k/akt致癌信號通路。而當它與破壞乳酸穩態的藥物syrosingopine聯手時，還能形成「夾擊組合」，協同打擊胃癌細胞的惡性特性與腫瘤生長。
在癌症的世界裡，有些分子表面看起來平平無奇，卻在暗處翻雲覆雨。α-烯醇化酶（eno1）就是這樣的角色。它本職是個老老實實的糖酵解酶，幫細胞把葡萄糖拆解成能量。但在胃癌中，eno1卻不再安分守己，它開始在代謝、信號和癌變進程中全面插手。
eno1在胃癌組織中顯著上調，而且與患者的生存結局密切相關。其高表達顯著強化了糖酵解活性，讓細胞內部的兩種關鍵代謝產物——atp和乳酸——同時大幅提升。
然而，這兩者並非只是細胞代謝的「副產品」，而是一對隱秘的「合謀者」。atp源源不斷地為癌細胞提供能量，而乳酸則化身信號分子，與atp聯手「點燃」了促癌的pi3k/akt通路。能量感應系統被徹底顛覆，胃癌細胞因此獲得了更強的幹細胞特性，不僅自我更新能力增強，還變得更加善於遷移與侵襲。它們不再滿足於原地生長，而是開始向身體各處「開疆拓土」。
為了進一步揭示atp在其中的作用，研究者通過人為調控胞內atp濃度發現，高atp水平能以濃度依賴的方式激活pi3k/akt通路，促進乾性維持和上皮-間質轉化（emt），從而顯著提升癌細胞的惡性潛能。
與此同時，乳酸也在扮演著「煽風點火」的角色。實驗結果顯示，外源性乳酸補充能顯著增強胃癌細胞的遷移、侵襲和自我更新能力，並上調乾性與emt相關分子，呈現出典型的促癌特徵。
並且，這種效應呈明顯的濃度依賴性：乳酸越多，細胞整體乳酸化水平越高，乾性與惡性表型越突出。當研究者使用pi3k抑製劑干預時，乳酸的促癌效應被顯著削弱，進一步證實其確實是通過激活pi3k/akt通路發揮作用。
既然atp和乳酸都能激活同一信號軸，研究團隊便大膽提出新的假設——它們可能並非各自為戰，而是通過同一條代謝路徑協同調控信號活性。
結果耐人尋味：當糖酵解被抑制時（2-dg處理），外加乳酸的「促癌效應」幾乎完全消失——細胞的遷移能力不再增強，pi3k/akt通路也隨之沉寂；但當線粒體atp合成被阻斷（oligoa處理）時，乳酸依然能顯著促進遷移，並維持pi3k/akt信號的持續活化。
這一結果揭示了關鍵線索：乳酸的促癌作用並非直接「操控」信號通路，而是通過維持糖酵解活性及其產物atp的生成，間接驅動pi3k/akt信號的活化。換言之，乳酸與atp之間形成了一種代謝與信號的「共謀關係」——一個提供能量，一個傳遞信號，共同為胃癌的進展推波助瀾。
這麼看來，atp和乳酸確實在癌細胞里唱起了「雙簧」，不斷推動腫瘤向更惡性的方向發展。那麼，有沒有辦法來「扭轉乾坤」，讓這場代謝的「暗戰」失效呢？這時，二甲雙胍便登場了。它能夠有效降低胞內atp水平，卻幾乎不影響乳酸含量，而且這一作用主要是通過抑製糖酵解而非線粒體氧化磷酸化實現的；與此同時，syrosingopine則通過靶向單羧酸轉運蛋白（mcts）打破乳酸穩態，降低腫瘤外泌乳酸水平，讓乳酸失去助攻的機會。
二甲雙胍和syrosingopine聯合使用的組合能夠大幅抑制胃癌細胞的增殖、克隆形成、自我更新能力，以及遷移和侵襲能力，同時乾性和emt相關標誌物也明顯下調，彷彿給癌細胞「踩了剎車」。
體內實驗同樣令人振奮。在小鼠皮下移植模型中，聯合用藥組不僅腫瘤體積和重量大幅下降，腫瘤組織中的乾性標誌物也明顯減少，充分證明了組合治療的實際療效。
總的來說，這項研究揭示了，eno1通過調節糖酵解過程中的乳酸和atp產生，影響乳酸穩態和細胞內atp池，進而協同激活pi3k/akt信號通路，促進胃癌幹細胞特性和腫瘤進展，但二甲雙胍和syrosingopine的聯合使用能通過阻斷能量代謝途徑顯著抑制腫瘤生長。
活到90及以上歲的幾率提升30％
看完二甲雙胍在癌細胞里的「能量暗戰」，我們不禁好奇，這個老牌降糖葯還能做些什麼好事？事實證明，它不僅能切斷腫瘤的能量供應，還悄悄幫人延緩衰老、延長壽命。
一項發表於the journals of gerontology: series a的研究[2]發現，服用二甲雙胍的2型糖尿病女性活到90歲及以上的幾率，比使用磺醯脲類藥物的同齡患者高出整整30%。
這一差異意味著，在基礎健康狀況相似的前提下，服用二甲雙胍的人活得更長，早逝風險顯著下降。
滿60減20？
食蟹猴「年輕」了近6歲
其實，二甲雙胍的抗衰潛力早已引起廣泛的關注。在2型糖尿病女性的長壽數據出爐之前，一群與人類更接近的「嗎嘍」（食蟹猴）已經提前體驗了一把「返老還童」的感覺。
中科院團隊在cell上發表的一項研究[3]，通過長達40個月的觀察，對48隻食蟹猴進行了全面的抗衰老評估。結果顯示，服用二甲雙胍的食蟹猴在「衰老時鐘」上的年齡年輕了6.41歲，相當於人類整整減齡近20年。而且，這種「青春重啟」的效果還延伸到了大腦——二甲雙胍能夠保護神經功能，延緩認知衰退，讓大腦的生物學年齡「倒退」約6年。
從機制上來說，二甲雙胍通過激活細胞內的nrf2通路，延緩神經元衰老，降低氧化應激，從而為大腦和整體機體提供持續的抗衰保護。可以說，它不僅「減齡」，還讓身體和大腦同步「回春」。
看來，二甲雙胍就是那位總能在關鍵時刻挺身而出的「多面手」，它不僅在糖尿病領域裡穩定發揮，還在抗癌、抗衰的戰場上大顯身手。這位在降糖界默默耕耘的老將，未來還會帶來哪些令人驚喜的隱藏技能呢？
仍需指出的是，研究[1]中對人類腫瘤微環境（tme）的複雜性僅通過體外或體內模型難以完全重現；研究[2]基於觀察性數據，不能直接推斷因果關係；研究[3]主要基於雄性獼猴模型，未涵蓋雌性數據，且未全面評估副作用及停葯後的長期影響，其在人類中的普適性需進一步驗證。
參考資料：
[1]shu x, liu s, yang t, zhou x, shen g, sun l, yu l, cao y, ran y. alpha-enolase influences atp pool of cytoplasm and lactate homeostasis by regulating glycolysis in gastric cancer. signal transduct target ther. 2025 oct 31;10(1):356. doi: 10.1038/s41392-025-02451-0. pmid: 41168198; pmcid: pmc12575808.
[2]shadyab ah, espeland ma, odegaard ao, manson je, haring b, johnson kc, chen z, zhang b, lacroix az. comparative effectiveness of metformin vs sulfonylureas on exceptional longevity in women with type 2 diabetes: target trial emulation. j gerontol a biol sci med sci. 2025 may 19:glaf095. doi: 10.1093/gerona/glaf095. epub ahead of print. pmid: 40388602.
[3]yang y, lu x, liu n, ma s, zhang h, zhang z, yang k, jiang m, zheng z, qiao y, hu q, huang y, zhang y, xiong m, liu l, jiang x, reddy p, dong x, xu f, wang q, zhao q, lei j, sun s, jing y, li j, cai y, fan y, yan k, jing y, haghani a, xing m, zhang x, zhu g, song w, horvath s, rodriguez esteban c, song m, wang s, zhao g, li w, izpisua belmonte jc, qu j, zhang w, liu gh. metformin decelerates aging clock in male monkeys. cell. 2024 sep 12:s0092-8674(24)00914-0. doi: 10.1016/j.cell.2024.08.021. epub ahead of print. pmid: 39270656.
撰文 | 木白
編輯 | 木白
來源 | 梅斯醫學
