最近幾個月，科學家集中曝光了中性粒細胞乾的不少壞事。
如果大家想全面了解一下，可以在我們公眾號主頁檢索「中性粒細胞」，我這裡就不一一列舉了。
現在我最想看到的研究，應該是如何讓中性粒細胞「改邪歸正」，或者幹掉有促癌作用中性粒細胞的方法。
就在上周，德國科學家帶來了一個新方法，敲除stat3編碼基因或者阻斷stat3信號通路，可以恢復中性粒細胞的抗癌表型，促進cd8陽性t細胞的增殖和活化，並增強cd8陽性t細胞的細胞毒性[1]。
今天，我再介紹一個直接消滅中性粒細胞的辦法。近日，由中國醫科大學附屬第一醫院劉福囝、浙江大學李洪軍和復旦大學龐志清聯合領銜的研究團隊，在著名期刊cell reports medicine上發表一篇重要研究論文[2]。
他們在臨床實驗中發現，有些癌症患者在接受溶瘤病毒治療之後，疾病會進展；從患者的組織樣本來看，治療後中性粒細胞會在腫瘤中聚集，耗竭cd8陽性t細胞的佔比大幅提升，導致溶瘤病毒激發的抗腫瘤免疫效應被大幅減弱。
這一發現促使他們產生了一個新想法：他們設計了一種新型溶瘤病毒遞送系統，它可以讓溶瘤病毒與血液中的中性粒細胞結合，並誘導中性粒細胞的死亡；由於中性粒細胞會往腫瘤中聚集，溶瘤病毒也順便被帶到腫瘤內；如此一來，這個系統先殺死了中性粒細胞，解除了免疫抑制；然後再殺傷腫瘤細胞，激活抗腫瘤免疫。
這項研究成果的緣起，還得從一項溶瘤病毒治療腹膜轉移癌患者的臨床試驗說起[3]。
在這個臨床試驗中，有一名胃癌患者在接受溶瘤病毒治療後，病情進展。為了搞清楚背後的原因，研究人員分析了治療前和治療後組織樣本的差異。
他們發現治療後的腫瘤樣本中，腫瘤細胞的比例顯著增加（畢竟患者病情進展了）；從免疫細胞的角度來看，巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞等髓系細胞增加；耗竭的cd8陽性t細胞佔比升高。此外，還發現巨噬細胞和中性粒細胞與cd8陽性t細胞之間存在更顯著的相互作用。抗癌免疫細胞被兩大免疫抑制細胞纏住了，難怪患者的病情會進展。
隨後，研究人員開始從中性粒細胞入手，看看中性粒細胞對抗腫瘤免疫發揮了多大的影響。研究結果顯示，與溶瘤病毒單葯治療相比，溶瘤病毒聯合清除中性粒細胞的藥物，表現出了更優異的抗腫瘤效果，並帶來了長期生存優勢。從腫瘤微環境來看，溶瘤病毒治療確實導致中性粒細胞浸潤腫瘤，以及cd8陽性t細胞耗竭增加；而清除中性粒細胞沒有影響cd8陽性t細胞的浸潤，但是提升了有抗腫瘤活性t細胞的佔比。
以上研究結果表明，溶瘤病毒治療會導致中性粒細胞浸潤腫瘤，進而增加耗竭t細胞的佔比，損害溶瘤病毒的抗腫瘤效果。其實中性粒細胞作為先天免疫系統的一部分，它是具有抗病毒功能的，還會用中性粒細胞胞外陷阱捕獲病毒粒子。只不過，中性粒細胞進入腫瘤之後，容易被黑化成促癌的表型，甚至連中性粒細胞胞外陷阱都被腫瘤利用了。
既然溶瘤病毒治療之後，中性粒細胞會大量進入腫瘤，那如果讓溶瘤病毒搭乘這輛「便車」，然後在入瘤後再銷毀這輛「車」，就能達到一箭雙鵰的目的：一方面，促進溶瘤病毒在瘤內富集；另一方面消除瘤內的免疫抑制性中性粒細胞。
在上述思想的指導下，研究人員設計了一個新的溶瘤病毒遞送系統——bovds：可以讓溶瘤病毒精準與入瘤的中性粒細胞結合；並能誘導中性粒細胞死亡。在證實bovds可以高效將溶瘤病毒遞送到腫瘤內部之後（瘤內溶瘤病毒是對照組的5.38倍），研究人員就開始測試這個系統的抗腫瘤效果。
從研究結果來看，bovds具備強大的中性粒細胞清除能力，且展現出了強大的抗腫瘤能力。如果提前耗竭中性粒細胞，bovds相對於對照組的抗腫瘤優勢就消失了。這也說明，bovds的抗腫瘤效果，依賴於它消除中性粒細胞的能力。從t細胞的角度來看，在接受bovds的治療之後，瘤內耗竭cd8陽性t細胞的佔比僅為對照組的28.34%，說明清除中性粒細胞之後，cd8陽性t細胞的耗竭狀態被緩解了。
在安全性方面，在實驗期間小鼠沒有出現明顯的器官損傷、血液生化異常或血常規異常，說明bovds療法是安全的。
在研究的最後，研究人員還證實，bovds聯合pd-1抑製劑有協同增效的作用，進一步提升抗腫瘤免疫。
總的來說，劉福囝/李洪軍/龐志清等人的這項研究成果，揭示了部分患者對溶瘤病毒來療法不敏感的原因，還提出了一個解決方案，把促癌的過程轉化為腫瘤的弱點，不僅打掉了腫瘤促進自身進展的力量，還將其轉化為增強抗腫瘤效果的跳板，成功提升了溶瘤病毒療法的治療效果。
參考文獻：
[1].ozel i, sha g, będzińska a, et al. neutrophil-specific targeting of stat3 impairs tumor progression via the expansion of cytotoxic cd8+ t cells. signal transduct target ther. 2025;10(1):279. published 2025 aug 30. doi:10.1038/s41392-025-02363-z
[2].zhao x, huang h, liu m, et al. in vivo neutrophils hitchhiking for tumor targeting and microenvironment regulation boosts oncolytic virus therapy. cell rep med. published online august 21, 2025. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102314
[3].https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=186770
本文作者丨biotalker
