減肥藥行業深度研究（轉發）

2025年07月26日22:33:04 健康 1633

GLP-1靶點、作用機制及主要競爭格局

GLP-1受體在體內分布廣泛
胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑屬於腸促胰素類藥物。GLP-1主要由迴腸和結腸中的L細胞分泌，以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素，參與機體血糖穩態調節。
人體分泌的GLP-1半衰期很短，僅為1~2min，分泌到血液循環後易被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解而失去促胰島素分泌的活性。為了充分發揮GLP-1的「天然」作用，藥物研發人員對其結構進行修飾，開發了一系列GLP-1受體激動劑。GLP-1受體激動劑可發揮與天然GLP-1相同的生物學作用，還能避免被降解失去活性，從而延長作用時間，發揮調節血糖，治療糖尿病的作用。
GLP-1受體廣泛分布於全身多個器官或組織，除胰腺外還包括中樞神經系統、胃腸道、心血管系統、肝臟、脂肪組織、肌肉等，因此GLP-1受體激動劑具有多重降糖機制。包括促進胰島素生物生成和分泌；增加胰島素敏感性；抑制胰高血糖素分泌；抑制β-細胞凋亡，促進β-細胞增殖；減少肝糖輸出；抑制食慾，增加飽腹感；延緩胃排空和胃腸蠕動。

含GLP-1在內的多受體激動劑作用機制
由於GLP-1受體分布廣泛，可以與其他受體共同調節關鍵靶組織的代謝且GLP-1受體激動劑的療效與安全性已經得到證實，所以開發含GLP-1在內的多受體激動劑也備受關注。
目前，已有多種有潛力的分子在臨床前或臨床試驗中與GLP-1受體激動劑聯合製成復方製劑或多受體激動劑，例如長效人胰淀素(IAPP)類似物、膽囊收縮素A受體(CCK1R)激動劑、成纖維細胞生長因子21(FGF 21)、胰高糖素(GCG)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、胰島素、多肽YY（PYY）及胃泌酸調節素等。在眾多未來新星中，重點介紹已上市或進入臨床後期開發階段的候選藥物。
GLP-1與胰島澱粉樣蛋白（amylin）均可減緩胃排空，同時還均可作用於中樞神經系統上的受體，從而降低食慾，最終起到降低血糖與體重的作用。如果能將GLP-1和胰島澱粉樣蛋白結合在一個單獨的分子中，同時激動二者的受體，就產生青出於藍而勝於藍的藥效。

胰島素與GLP-1受體激動劑合劑：胰島素與GLP-1受體激動劑均具有降低血糖的作用。而胰島素應用可能帶來體重增加的副作用，這又恰好能被GLP-1受體激動劑的減重作用所「糾正」。這種作用機制上的互補，可以在增強降糖效果的同時避免體重增加帶來的各種代謝問題。目前已經有兩種胰島素與GLP-1受體激動劑合劑獲得了FDA的上市批准：德谷胰島素/利拉魯肽復方製劑（IDegLira）與甘精胰島素/利司那肽復方製劑（iGlarLixi）。

GLP-1/GIP雙受體激動劑：葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是一種42個氨基酸組成的多肽，由主要位於近端小腸的K細胞分泌，是第一個被發現的腸促胰素。在早期的研究中，T2DM患者急性輸注GIP引發的促胰島素分泌效應減弱，限制了其作為藥物開發靶點的可能性。但近年來的研究發現，T2DM患者在接受降糖藥物治療，改善血糖控制後，GIP的促胰島素作用可以得到恢復。此外，GIP能作用於骨和脂肪組織，抑制骨的重吸收，並促進脂肪細胞的脂質合成，進而影響脂代謝與脂肪分布，其效應獨立於胰島素作用；GIP還可能通過激活下丘腦中的GIPR+神經元，減少食物攝入，減輕體重。因此，GLP-1與GIP兩種腸促胰素的聯合給葯是一種具有潛力的治療策略。同時激動二者受體的單分子雙重激動劑是主要的研發方向之一，已經進入臨床階段的藥物包括Tirzepatide以及NN9389，均在臨床研究中表現出降糖與減脂的獲益。

GCG 和GLP-1雙受體激動劑：胰高糖素（GCG）由胰島α細胞分泌，其主要生理作用是迅速升高血糖水平。但是胰高糖素同樣可通過結合胰高糖素受體（GCGR）和GLP-1受體，來發揮抑制食物攝入，進而減輕體重的作用。這一作用與其肝臟脂質合成路徑中多種酶的磷酸化和抑制相關。BI 456906作用於大腦、肝、胰腺等器官組織上的GLP-1和GCG受體產生療效，進而為肥胖、T2DM及伴有NASH共病的患者提供了一種新的治療可能。

GLP-1受體激動劑單靶點競爭格局
近十餘年來，降糖藥物的研發取得重大進展，多種新型降糖藥物陸續上市，其中在國內已有8款GLP-1受體激動劑上市。四款為短效注射劑，包括需要每日1~3次皮下注射的短效注射劑，艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽和利司那肽。另外四款為長效注射劑，分別是艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽。
另外司美格魯肽（索馬魯肽）的口服片劑在2020年6月29日在日本上市，這是首個上市口服GLP-1藥物，而國內上市的GLP-1藥物均為注射劑型， 2022年5 月 27 日，司美格魯肽片在中國申報上市獲受理，是國內首個申報上市的 GLP-1受體激動劑口服製劑。

GLP-1受體多靶點產品研發百舸爭流
GLP-1受體激動劑一直是糖尿病領域的研發熱點，也是目前全球市場佔有率最高的非胰島素類糖尿病藥物，多款明星產品如度拉糖肽、司美格魯肽等在2021年都有不錯的業績表現。因此，迭代產品GLP-1受體多靶點激動劑的開發也成為熱門競爭方向。
目前，全球在研的多靶點激動劑大部分集中在GLP-1/GIPR、GLP-1/GCGR領域。其中，GLP-1/GIPR領域由禮來的替西帕肽領銜，已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批准上市。不僅是雙靶點激動劑，GLP-1/GIPR/GCGR三靶點激動劑也有可能表現出更強勁的療效，禮來和韓美葯業已將各自的產品推進至II期臨床試驗。此外，GLP-1還有與GCGR、FGF21R、GLP-2R等結合成單分子的雙受體、三受體激動劑的可能性。
禮來的替西帕肽在GLP-1 /GIP雙重受體激動劑開發上一騎絕塵，臨床上具有顯著降血糖及減重的效果。或許由於禮來在GLP-1/GIPR領域的領先優勢，其他跨國葯企的布局似乎更偏向於開發GLP-1/GCG雙重受激動劑。

GLP-1是2型糖尿病治療的明星靶點

慢病之王糖尿病
糖尿病是一組常見的以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為主要臨床特點的一組代謝內分泌疾病。
根據美國糖尿病學會發布的《2020年糖尿病醫學診療標準》，糖尿病分為四類：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病。其中2型糖尿病最為常見，占我國糖尿病患者的95%以上。2型糖尿病的病因為胰島素抵抗以及胰島素的代償性分泌不足。2型糖尿病患者在確診前可長無明顯臨床癥狀。

全球約10%的人口為糖尿病患者
全球共有4.63億人患有糖尿病，平均每10個成人（20-79歲）中有1個患有糖尿病，預計到2030年糖尿病病人達到5.8億人，到2045年糖尿病人數躍升至7億人。

IDF地圖數據顯示，過去的10年間（2011年~2021年），我國糖尿病患者人數由9000萬增加至1.4億，增幅達56%，其中約7283萬名患者尚未被確診，比例高達51.7%。未來20餘年，雖然我國糖尿病患病率增速會趨於平穩，但患者總數將增加到2030年的1.64億和2045年的1.75億。

對於2型糖尿病，若無禁忌證且可耐受，一線療法仍是二甲雙胍+全面的生活方式干預。1）對於伴有動脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者，推薦在二甲雙胍+全面生活方式干預的基礎上加用SGLT-2抑製劑或GLP-1受體激動劑。2）對於以心衰和腎功能不全為主的糖尿病患者，薦在二甲雙胍+全面生活方式干預的基礎上聯合應用SGLT-2抑製劑，如不能耐受SGLT-2i，則聯用GLP-1受體激動劑。3）對於2型糖尿病不合併上述疾病者，則口服藥物不受限制，以血糖及糖化血紅蛋白達標為最重要指標。4）胰島素治療。

新型降糖藥物GLP-1受體激動劑
通過2型糖尿病診療路徑可以看到，胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1受體）是治療2型糖尿病最有效的靶點之一。目前GLP-1受體激動劑處在2型糖尿病診療指南的二聯治療的行列中。
儘管有幾種GLP-1受體激動劑藥物在臨床上已批准用於T2DM的治療，但目前上市藥物的局限性限制了其廣泛應用。有些GLP-1受體激動劑為短效注射劑型的肽類藥物，患者需要頻繁注射，體驗感不佳，因此患者更偏愛長效注射劑型。
目前我國上市的GLP-1受體激動劑長效製劑包括艾塞那肽微球、洛塞那肽、度拉糖肽和司美格魯肽共4種，其中度拉糖肽和司美格魯肽是臨床應用最廣泛的兩種GLP-1受體激動劑。
目前全球範圍內已經批准上市的GLP-1類藥物有8款，每周注射1次的長效製劑有5款。市場上最主流的GLP-1藥物主要是Victoza（利拉魯肽，每日注射1次）、Trulicity（度拉糖肽，每周注射1次）、Ozempic（司美格魯肽，每周注射1次）、Bydureon（艾塞那肽微球，每周注射1次）。這8款產品2020年全球市場規模大約為124億美元，諾和諾德和禮來合計佔比95%。禮來Trulicity和諾和諾德Ozempic目前處於快速增長期。

重點對比市場上降血糖作用最顯著的兩個GLP-1受體激動劑長效注射劑。
SUSTAIN 7是兩個GLP-1受體激動劑長效製劑——司美格魯肽和度拉糖肽的「頭對頭」臨床試驗。司美格魯肽和度拉糖肽均屬於GLP-1受體激動劑長效製劑,但二者延長半衰期機制、半衰期和分子量大小不同。

經過40周的治療，司美格魯肽降HbA1c達1.8%,HbA1c達標率高達79%，同時顯著降低空腹血糖、平均7點自我監測血糖、降低舒張壓、提高複合達標率，均顯著優於度拉糖肽。
司美格魯肽治療40周顯著降低HbA1c水平達1.8%，優於度拉糖肽。

司美格魯肽治療40周後平均7點自測血糖降幅顯著大於度拉糖肽，降血糖效果更顯著：低劑量組-2.4 VS -2.0(p=0.0014)；高劑量組-3.0 VS -2.3(p<0.0001)。

通過頭對頭實驗比較，司美格魯肽和度拉糖肽安全性相似，噁心是最常見的不良事件，多呈輕中度不良反應。

司美格魯肽可能具有誘發甲狀腺 C 細胞腫瘤風險：在嚙齒類動物中，司美格魯肽可引起甲狀腺 C 細胞腫瘤。尚不清楚司美格魯肽能否導致人類甲狀腺 C 細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC），因為臨床或非臨床研究均無法確定其與人類的相關性。司美格魯肽不得用於有 MTC 既往史或家族史患者以及 2 型多發性內分泌腫瘤綜合征患者（MEN 2）。應告知患者可能的 MTC 風險及甲狀腺腫瘤的癥狀。
導致停用司美格魯肽的最常見的不良事件為胃腸道事件。司美格魯肽 0.5mg 組和 1mg 組分別有 17.0%和 19.9%的患者發生噁心， 12.2%和 13.3%的患者腹瀉，6.4%和 8.4%的患者嘔吐。大多數事件的嚴重程度為輕度至中度，且持續時間短。分別有 3.9%和5%的患者因不良事件停葯。這些事件最常在治療的最初幾個月內報告。

司美格魯肽組最常見的不良反應是胃腸道反應，通常為噁心、便秘、腹瀉和嘔吐，但大多持續時間較短，且多為輕中度，司美格魯肽組發生的概率為41.9%（224/535例），安慰劑組發生的概率為26.1% （70/268例）。

市場上多款GLP-1受體激動劑長效製劑可供選擇，其中度拉糖肽和司美格魯肽的降糖以及減重效果最好值得一提的是，兩個藥物均具有心血管保護機制。

GLP-1藥物糖尿病領域市場空間預測
據2021 IDF全球糖尿病地圖統計，目前國內2型糖尿病人數為1.1億人，假設GLP-1藥物滲透率為2%，則GLP-1在糖尿病領域使用人數為563.5萬人。假設GLP-1藥物隨著普及率和使用率的增長，每支的平均單價為300元，每年使用52支，依從性為70%，則年治療費用達到1.1萬元。在以上假設下，GLP-1藥物在糖尿病患者中應用市場空間將達到281.3億元。
03
GLP-1受體激動劑轉戰肥胖症
肥胖人群逐漸增加，肥胖嚴重影響人類健康
肥胖症是指機體脂肪總含量過多和/或局部含量增多及分布異常，是由遺傳和環境等多種因素共同作用而導致的慢性代謝性疾病。肥胖主要包括3個特徵：脂肪細胞的數量增多、體脂分布的失調以及局部脂肪沉積。無明顯病因者稱單純性肥胖症，有明確病因者稱為繼發性肥胖症。
肥胖診斷標準：BMI是衡量肥胖的常用指標：目前常用的體重指數（body mass index）簡稱BMI，又譯為體質指數。研究表明，大多數個體的體重指數與身體脂肪的百分含量有明顯的相關性，能較好地反映機體的肥胖程度。以體重指數對肥胖程度的分析，國際上通常用世界衛生組織（WHO）制定的體重指數界限值，即體重指數在24.0~28.0為超重，大於等於28為肥胖。

隨著我國經濟的飛速發展，國民生活水平不斷提升，但近年來由於不良的飲食習慣以及體力活動的減少，預計未來我國超重及肥胖人數將繼續呈增長趨勢，預計2022年中國超重及肥胖人數將達到2.26億人，2025年中國超重及肥胖人數將突破2.65億人，肥胖相關併發症有很多，包括2型糖尿病、心臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎病、非酒精性脂肪肝和癌症。肥胖患者由於形體不美,容易出現自卑、憂鬱、焦慮等心理障礙，很顯然,肥胖已成為影響人們健康的重要因素,因此預防肥胖的發生就顯得極為必要。

肥胖症治療的兩個主要環節是減少熱量攝取及增加熱量消耗。強調以行為、飲食、運動為主的綜合治療，必要時輔以藥物或手術治療。繼發性肥胖症應針對病因進行治療。各種併發症及伴隨病應給予相應的處理。

減肥藥接受度持續提高。減肥藥是具有減肥瘦身作用的藥品。隨著審美觀念的改變，衍生出來的一種能夠使人們達到目的的藥品。因其能讓身體更快的減肥效果而受到減肥需求者的喜愛。根據弗若斯特沙利文統計，2016-2020年，全球減肥藥物市場規模由18.0億美元增長至26.0億美元，CAGR為7.6%；2016-2021年，中國減肥藥物市場規模由2016年的2.6億元增長至2021年的約30億元，CAGR達50.3%。

目前市場上主要的減肥藥有以下幾種：奧利司他（羅氏），芬特明托吡酯（vivus），納曲酮安非他酮（武田製藥），利拉魯肽（諾和諾德），司美格魯肽（諾和諾德）。

GLP-1受體激動劑減肥效果顯著
GLP-1是目前減肥市場上最熱門的靶點。2014年，利拉魯肽被美國FDA批准用於肥胖症治療，拉開了GLP-1受體激動劑用於肥胖症治療的序幕。近年來，GLP-1受體靶點正在成為減重葯研發的主流方向，GLP-1受體激動劑在降低血糖的同時還可以通過抑制食慾來降低體重，實現減肥，已有臨床證明了其良好的減重效果和安全性優勢。最初GLP-1受體激動劑的首選適應症為二型糖尿病，近年來，GLP-1受體激動劑展現出了優異的減重能力，商業價值正在進一步擴大。
目前全球範圍內已經獲批的GLP-1受體激動劑減肥藥，只有諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽，中國尚無GLP-1受體激動劑減肥藥上市。多款GLP-1受體激動劑處於臨床在研階段。
將利拉魯肽與司美格魯肽III期臨床試驗對比，司美格魯肽在減重方面表現更為優秀，體重減輕的比例更高。對比兩葯不良反應的發生率，對於≥1次不良反應的發生率兩葯相當。

司美格魯肽與度拉糖肽在減重方面均有較其他已上市GLP-1受體激動劑更好的表現，因此在臨床應用也比較廣泛。將兩者III期臨床數據對比發現，司美格魯肽減重達6.5kg，顯著優於度拉糖肽。

GLP-1藥物肥胖症領域市場空間預測
據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》數據顯示，中國成人的超重比例為34.3%，肥胖的比例為16.4%，2021年中國肥胖人數為2.3億人，假設國內成人肥胖比例每年逐步增長5%，肥胖症藥物干預比例為8%，GLP-1滲透率為30%，則GLP-1肥胖症使用人群為9.02百萬人。針對肥胖症司美格魯肽注射液的起始劑量為0.25mg，每周一次；4周後，應增至0.5mg，每周一次治療至少4周後，劑量可增至1mg/每周一次；則一年需要使用15支，人均年度治療費用2700元，在以上假設下，GLP-1藥物在肥胖患者中應用市場空間將達到243.6億人民幣。

GLP-1受體激動劑從降糖減脂到治療阿爾茲海默症

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的特徵是β-澱粉樣蛋白(Aβ)肽的過量生產，一直以來Aβ毒性被認為是AD的主要原因，近年來研究人員發現腦能量不足和代謝改變對AD的影響不容小覷。近日有研究探討了GLP-1在AD中的糖酵解調節作用，並揭示其神經保護機制。研究發現GLP-1通過增強有氧糖酵解和減少氧化磷酸化作用改善5×FAD小鼠的認知功能水平和大腦中的氧化應激，並且可緩解Aβ誘導的星形膠質細胞糖酵解下降，從而導致氧化磷酸化（OXPHOS）水平下降以及活性氧(ROS)的產生。其機制涉及GLP-1激活PI3K/Akt通路。該研究揭示了GLP-1調節星形細胞糖酵解的能力，提供了GLP-1在AD中的神經保護機制並為AD的能量調節治療提供了可行性的支持。

Clinical Trials顯示：諾和諾德的司美格魯肽在海外開展AD的國際多中心III期臨床，2021年11月諾和諾德GLP-1司美格魯肽片劑在中國啟動III期臨床，針對輕度阿爾茲海默症。
國內公司也積極布局GLP-1的AD適應症，目前天境生物與石葯百克的GLP-1藥物TG103適應症為AD、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病及肥胖。其中2型糖尿病及肥胖適應症進展到臨床II期。

國內外公司GLP-1創新葯研發進展

國內多家企業布局GLP-1受體激動劑。目前國內除已上市的8款GLP-1受體激動劑外，Tirzepatide（禮來）已申報NDA；還有6款藥物進展較快處於臨床III期，包括IBI362 （信達生物）、蘇帕魯肽（銀諾醫藥）、格魯塔株單抗（鴻運華寧）、聚乙二醇化艾塞那肽（派格生物）、艾本那肽（常山生化）、Efpeglenatide （韓美藥品）等。主要適應症為糖尿病、減重以及非酒精性脂肪性肝炎等。另外GX-G6（石葯集團），ecnoglutide（先為達生物），HR170331（恆瑞醫藥），TTP273（中美華東）等藥物處於臨床II期。
目前全球已有多個在研的多受體激動劑進入了臨床階段，這類藥物通過嵌合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1/GIP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GIP/ Glucagon等多受體激動劑，從已有的數據結果來看，這些在研新葯在降糖、減重方面的臨床效果較單純的GLP-1激動劑類藥物更加優秀。

GLP-1的生物類似藥物研發方面，利拉魯肽中國專利已到期，華東醫藥，翰宇醫藥，通化東寶已提交上市申請，其中華東醫藥已提交肥胖適應症上市申請。司美格魯肽中國專利將於2026年到期，九源基因、中美華東、麗珠集團跟進研發。

禮來tirzepatide首次實現藥物減重超20％
2022年4月28日，禮來公布其GLP-1/GIP雙激動劑tirzepatide治療肥胖症或超重群體的全球3期臨床試驗SURMOUNT-1的關鍵數據。結果顯示，tirzepatide （5 mg、10 mg、15 mg）治療組患者第72周時減重效果均顯著優於安慰劑對照組，同時接受最高劑量（15 mg）tirzepatide治療的亞組平均體重降低22.5%（約24公斤），其中63%的受試者體重降低至少20%。新聞稿指出，這是在3期臨床試驗中首個將體重平均降低超過20%的在研藥物。
SURMOUNT-1研究是tirzepatide在肥胖患者中開展的第一項全球III期多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照試驗，共入組2539名伴有至少一種疾病（高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或心血管疾病，但不伴有糖尿病）的肥胖或超重患者。
試驗結果顯示，在治療72周之後，tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg和安慰劑組，受試者體重較基線分別平均減輕 16.0%（16.1kg）、21.4%（22.2kg）、22.5%（23.6kg）和2.4%（2.4kg），減重超過5%的患者比例分別為89.4%、96.2%、96.3%和28%。同時，5mg組32%的個體減重超過20%，10mg組這一比例為56%，15mg組為63%。

除了藥物療效好以外，tirzepatide在安全性和耐受性方面的表現也非常的出彩。因為tirzepatide的特徵與其它基於腸促胰島素的減肥療法相似。因此最常見的不良事件為胃腸道反應，並且通常為輕度至中度。在整個治療過程中嘔吐、噁心等不良反應的患者比例均在百分之十以下。
信達生物GLP-1R/GCGR雙激動劑IBI362啟動治療肥胖臨床III期研究
IBI362（Mazdutide）是信達生物與禮來共同推進研發的一款胃泌酸調節素創新化合物（OXM3）。作為一種與哺乳動物胃泌酸調節素類似的長效合成肽，mazdutide利用脂肪醯基側鏈延長作用時間，允許每周給葯一次。mazdutide的作用被認為是通過GLP-1受體和GCGR的結合和激活介導的，與OXM具有相似作用機制，因此預計其可以改善葡萄糖耐量並減輕體重。除了GLP-1受體激動劑具有的促進胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用外，mazdutide還可能通過GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝臟脂肪代謝等效應。IBI362目前還在開展2型糖尿病的臨床試驗，並計劃開展治療非酒精性肝炎的臨床試驗。
2022年6月，信達生物公布了IBI362低劑量組治療肥胖症的臨床II期試驗結果。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究計劃招募320名18~75周歲的肥胖症患者，每周一次皮下注射不同劑量的IBI362，主要終點為IBI362連續給葯24周體重較基線的變化。
臨床II期試驗結果顯示，患者體重相對基線百分比變化的最小二乘均值分別為−7.21%（−6.35 kg, 3.0 mg組）、−10.56%（−9.07 kg，4.5 mg組）、−11.57%（−9.85 kg，6.0 mg組）和1.05%（1.08 kg，安慰劑組）。6.0mg組體重較基線下降≥5% %/ ≥10% / ≥15%的受試者比例分別為 80.3% / 50.8% / 26.2%。

2022年10月17日，信達生物 mazdutide（IBI362）在中國超重或肥胖受試者中的多次給藥劑量遞增的Ib期臨床研究的高劑量隊列結果。
IBI362的兩種劑量方案均顯著降低了體重，其中9mg劑量方案的降低更為明顯。從基線到第12周，9mg隊列中接受IBI362的參與者體重變化的平均百分比為11.7%，而接受安慰劑的參與者體重變化的平均百分比為1.8%。給葯16周後，10 mg隊列中接受IBI362治療的受試者平均體重較基線下降7.62 kg（百分比降幅9.5%），而接受安慰劑的參與者為體重下降百分比為3.3%。除了體重的下降，IBI362 9mg顯著降低了腰圍。

銀諾醫藥蘇帕魯肽兩項III期臨床完成患者入組
蘇帕魯肽注射液是由上海銀諾醫藥研發的中國首個國產且具自主知識產權的人源長效GLP-1藥物，1-2周注射一次，有望用於治療2型糖尿病及相關代謝性疾病。
今年7月，銀諾醫藥宣布完成兩項III期臨床千餘例患者入組計劃。其中，YN011-301「蘇帕魯肽注射液在飲食和運動干預後血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的有效性和安全性臨床研究」項目由南京大學醫學院附屬鼓樓醫院牽頭組織，朱大龍教授擔任項目的首席研究者。YN011-302「蘇帕魯肽注射液在二甲雙胍治療後血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的有效性和安全性臨床研究」項目由上海交通大學附屬第六人民醫院牽頭組織，首席研究者為中國工程院院士賈偉平教授。
一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多劑量遞增研究評估了蘇帕魯肽在T2D患者中的安全性、PK/PD和療效。40名受試者以4:1的比例隨機分配接受蘇帕魯肽（1，2，3和4mg）或安慰劑，其中4mg組接受1mg的適應性劑量以減少胃腸道反應。PK結果顯示，Supa的T1/2為∼207h，中位Tmax為60∼84h。PD結果顯示，治療7周後，蘇帕魯肽顯著降低了空腹血糖，HbA1c降低1.3%並減輕體重。AE主要是輕度至中度胃腸道癥狀。沒有一個受試者產生抗藥物抗體，整體耐受性良好。
鴻運華寧GMA105減肥適應症Ib/II期完成首例給葯
GMA105注射液是由鴻運華寧自主研發的全球唯一一款具有激動GLP-1受體作用的人源化單克隆抗體，其GLP-1部分與天然人GLP-1序列相似性約為90%，可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）的降解，分子量大可降低腎清除，延長了半衰期，允許每周給葯一次（肥胖症）或每兩周給葯一次（T2DM）。
GMA105具有兩個適應症，對於2型糖尿病的臨床進展到臨床III期，對於超重或肥胖的適應症開展臨床II期。截至目前，鴻運華寧已累計擁有三款處於臨床試驗階段的超長效GLP-1受體激動劑藥物，分別是GMA102（處於臨床Ⅲ期）、GMA105（處於臨床Ⅱ期）、GMA106（處於臨床Ⅰ期）。
2022年9月20日， GMA105注射液在中國肥胖受試者中的Ib/II期臨床研究完成首例受試者給葯。本研究是一項在中國超重或肥胖受試者中開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行Ib/II期臨床研究，計劃對超重或肥胖受試者，按照2:1的比例隨機接受GMA105注射液或GMA105安慰劑注射液，連續治療20周。計劃先開展劑量探索研究。評價GMA105注射液80mg劑量組和80mg劑量滴定組的安全性和PK特徵；GMA105注射液80mg或安慰劑連續治療4周後由SRC評估決定80mg劑量組或80mg劑量滴定組進入擴展研究階段，進一步評價GMA105注射液的有效性和安全性。
派格生物長效GLP-1受體激動劑聚乙二醇艾塞那肽啟動III期臨床
PB-119是在艾塞那肽基礎上進行聚乙二醇化修飾，延長藥物半衰期、最終實現一周一次皮下注射給葯即可平穩有效控制血糖水平。派格擁有該化合物的中國專利和國際專利，並在中國和美國同步開展臨床研究。
PB-119在治療初型2型糖尿病患者中的療效和安全性：在這項II期隨機、安慰劑對照、雙盲研究中，隨機分配了251名患者到四個治療組，，以1：1：1：1的比例接受皮下安慰劑或三種皮下劑量的PB-119（75，150和200μg）之一，持續12周。
HbA1c與安慰劑相比，所有測試的PB-119劑量均具有優越的療效，空腹血糖較安慰劑組在12周的治療中均有顯著的降低。並且在未經治療的中國2型糖尿病患者中安全且耐受性良好。

先為達GLP-1候選藥物Ecnoglutide達到II期臨床主要終點
2022年8月3日，先為達宣布其GLP-1候選藥物XW003（Ecnoglutide）在中國成年2型糖尿病患者中進行的為期20周的II期臨床試驗達到主要終點。研究結果表明，持續20周每周皮下注射XW003表現出良好的安全性和耐受性，並對主要療效終點糖化血紅蛋白的降低產生顯著效果，達到試驗終點。
該項研究是一項在中國進行的多中心、隨機化、安慰劑對照的II期臨床試驗，超過20家具有糖尿病臨床研究資質的醫院參與。試驗累計入組145名成年2型糖尿病（T2D）受試者，評估在經至少3個月飲食運動控制或口服降糖藥物治療仍未有效控制疾病的2型糖尿病受試者中的有效性和安全性。這些患者被分為四個研究隊列，分別接受每周一次皮下注射劑量為0.4mg、0.8mg、1.2mg的XW003以及安慰劑治療20周。受試者的基線平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為8.55%。
經過20周的治療後，接受0.4mg、0.8mg和1.2mg XW003的受試者HbA1c與基線相比分別降低了1.8%、1.9%和2.4%，而接受安慰劑的受試者則為0.5%（P<0.0001）。20周治療期結束時，1.2mgXW003隊列中88%的受試者達到了HbA1c≤7.0%，而安慰劑隊列為21%，72%的受試者達到了HbA1c≤6.5%，而安慰劑組為9%。儘管本研究中受試者的基線體重相對較低，但各劑量組均可顯著降低體重，且呈劑量依賴性。同時XW003還改善了多個代謝和心血管疾病相關參數，包括空腹血糖和餐後血糖水平、腰圍，血壓和轉氨酶，有望為患者帶來全面獲益。
XW003總體安全且耐受性良好，各治療組的不良事件（AE）發生率相似，沒有與治療相關的嚴重不良事件（SAE）或嚴重低血糖事件的發生。治療相關的不良事件為輕度至中度，最常見的是胃腸道副作用，包括腹瀉、噁心、便秘和食慾減退，均為輕度或中度。在接受XW003治療的受試者中，與藥物有關的不良事件導致的停葯率低於1%。
恆瑞醫藥長效+口服GLP-1藥物SHR-2042以及GCGR抗體/GLP-1融合蛋白SHR-1816均在國內獲批臨床
長效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物SHR-2042在2018年獲批臨床，主要用於2型糖尿病及肥胖症的治療，長效口服製劑在用藥頻率和患者依從性上佔據優勢。目前全球主要的GLP-1激動劑均為注射劑，僅索馬魯肽的口服劑型於2019年3月由諾和諾德宣布向FDA提交了兩項新葯上市申請（NDA）。因此恆瑞對於口服GLP-1類似物的研發處於領先地位，若成功上市，將開闢新的市場。
2020年6月25日，恆瑞醫藥首個GPCR抗體專利公開，GCGR抗體/GLP-1融合蛋白，SHR-1816已經啟動了治療糖尿病的Ⅰ期臨床試驗。鴻運華寧開發了GIPR抗體/GLP-1融合蛋白與GCGR抗體/GLP-1融合蛋白。GLP-1同樣融合到輕鏈的N端或C端。恆瑞醫藥研發的GCGR抗體/GLP-1結構稍有不同，GLP-1被融合到重鏈的N端。
正大天晴FGF21/GLP-1雙功能蛋白AP026
AP026是FGF21/GLP-1雙功能蛋白，利用安源特有的連接子平台技術與抗體Fc端融合，能夠有效增加分子在血液中的穩定性。基於GLP-1代謝領域中已經展示出的良好效果以及FGF21的強大潛力，該藥物有望成為NASH、II型糖尿病等代謝領域的重要參與者。在臨床前研究中，相較於現有的降糖類治療藥物，該產品體現出更適用於糖尿病治療的優勢，有望成為糖尿病領域中下一個重磅藥物。目前AP026正在紐西蘭開展I期臨床，國內已提交臨床申請。
輝瑞兩款小分子口服GLP-1受體激動劑減重數據積極
9月22日，輝瑞公布了其研發的兩款小分子GLP-1受體激動劑danuglipron和PF-07081532的最新臨床試驗數據。相比大分子GLP-1類似物，小分子GLP-1受體激動劑服用方式更簡便。其中PF-07081532是在danuglipron基礎上進行優化，具有更長的半衰期，能夠每日一次口服用藥。
本次公布的數據來自PF-07081532在2型糖尿病和肥胖症患者中進行的臨床1b期試驗，共招募6個隊列，其中2型糖尿病患者不同劑量組（10-180mg）5個隊列，最高劑量組（180mg）還招募了肥胖症患者。
試驗結果顯示，接受每日一次PF-07081532治療6周後，2型糖尿病患者的空腹血糖水平顯著下降，接近正常水平的閾值。此外，在2型糖尿病和肥胖症患者中，PF-07081532以劑量依賴的方式降低患者的體重，其中最高劑量組中2型糖尿病和肥胖患者在接受治療4-6周後體重平均比基線降低約5.1kg和4.97kg。

本次公布的試驗結果還包括danuglipron在2型糖尿病患者中開展的臨床2b期試驗最新數據。在接受治療16周之後，所有劑量組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平相比安慰劑組均顯著降低。最高兩個劑量組（80mgBID和120mgBID）中患者的HbA1c水平相比基線降低0.96%和1.18%，而安慰劑組則降低0.02%。
06
國內多肽產業鏈全景梳理
多肽藥物以慢病治療為主，目前，國際上的多肽藥物主要分布在7大疾病治療領域，包括糖尿病、腫瘤、罕見病、胃腸道、骨科、免疫、心血管疾病等，其中糖尿病、腫瘤和罕見病是拉動多肽藥物市場快速發展的「三駕馬車」，其餘四個領域也不乏重磅品種上市，代表性品種包括利拉魯肽、度拉糖肽、索瑪魯肽、亮丙瑞林、特立帕肽、奧曲肽、艾塞那肽等。多肽類藥物的相關產業鏈需求貫穿新葯發現、研發、開發和商業化的全過程，國內相關企業主要有葯明康德（合全葯業）、凱萊英、諾泰生物、聖諾生物、昂博製藥、九洲葯業等。
葯明康德（合全葯業）是全球領先的一體化多肽平台
2012 年起，WuXi STA多肽平台為全球 1000 + 客戶提供定製多肽服務。WuXi STA擁有一支由2000+名科學家組成的行業領先的工藝開發團隊，還擁有最先進的設備。關於多肽原料葯工藝開發，WuXi STA在常州基地配備了國際標準的設備和儀器，提供足夠的能力和靈活性，更好地滿足客戶的需求。WuXi STA具備一體化的多肽工藝開發能力擁有全面的多肽工藝開發經驗，包括線性肽、環肽、修飾肽、固相和液相化學能力、多肽偶聯經驗，如PPMO（多肽共軛的嗎啉代反義寡核苷酸）和肽毒素偶聯物。
2022前三季度，化學業務板塊內寡核苷酸和多肽藥物的 D&M 服務客戶數量達到 97 個，同比提升 98%，服務分子數量達到 155 個，同比提升 101%，服務收入達到人民幣 11.0 億元，同比增長 406%。化學業務板塊持續加快產能建設，2022 年前三季度，葯明康德開始陸續投產用於 GMP 生產的常州三期，包括一個研發中心和五個生產車間。2022 年 7 月，常州基地的又一全新寡核苷酸及多肽生產大樓正式投入運營，進一步提升大規模生產能力，將更好地滿足全球合作夥伴在寡核苷酸及多肽藥物開發方面日益增長的需求。

凱萊英具有完善領先的多肽等化學大分子全流程一體化CDMO平台
凱萊英位於天津的化學大分子藥物平台擁有100名以上經驗豐富的研發/分析人員（其中博士碩士佔比超過60%），配備了1200 ㎡的研發實驗室、裝備有多條生產線的2000 ㎡的GMP生產車間和600 ㎡裝備有符合OEB5等級隔離器的GMP高活實驗室。經過多年深耕，凱萊英目前擁有固相/液相合成、色譜分離、膜濃縮/純化、凍乾和噴霧乾燥等多肽技術平台，並基於連續反應和生物轉化實現了絕大多數高質量複雜非天然氨基酸關鍵原料的供應。除此之外，基於QbD理念的工藝和分析開發和基於Scale Down Model的工藝轉移，有力地支持驗證生產和NDA申報。凱萊英已經和30餘家國內外領先的生物製藥公司在多肽領域建立了穩定的合作關係。
凱萊英提供傳統多肽、偽肽、多肽-藥物偶聯物及聚合物-藥物偶聯物（「PDC」）的一站式開發及生產服務。服務項目覆蓋GLP-1、抗病毒、抗菌、抗腫瘤、老年黃斑等治療領域。除了傳統的多肽藥物，凱萊英對於包含多肽連接體以及MMAE/MMAF以及類似物的Drug Linker、多肽-藥物偶連體、高分子-藥物偶連體等高活多肽分子的工藝開發、分析開發以及GMP生產也具備豐富的經驗。2022年底凱萊英即將建成專屬於化學大分子的12,000㎡研發中心和9,500m2 GMP 車間。
2022年上半年，凱萊英在毒素-連接體、固-液多肽合成、多肽-藥物偶連體、藥用高分子、高分子-藥物偶連體和陽離子脂質等技術能力方面持續提升，報告期內承接新項目超 20 個，包括 RDC 前體，PDC、脂質、樹狀大分子等項目；完成 2 個驗證生產項目，6 個驗證生產項目進行中，擴充了多個商業化脂質 GMP 庫存；新增 3 條滿足 OEB5 和細胞毒生產的隔離器投入使用。

諾泰生物是國內頭部專家領銜的多肽及小分子藥物CDMO企業
諾泰生物憑藉符合國際法規市場標準的生產質量管理體系和EHS體系、多肽藥物和小分子化葯的合成與規模化大生產核心技術、先進的生產設備、設施，為客戶提供符合下游製劑生產要求的原料葯供應服務，主要客戶包括碩騰公司和前沿生物等。
諾泰生物在多肽原料葯領域的競爭力體現為建立了固液融合的多肽規模化生產技術平台，根據氨基酸的活性，選擇不同的酸活化試劑、控制反應條件，消除或降低醯胺鍵形成時的消旋效應；同時，設計保護基策略和結晶純化工藝，使合成效率最大化，如諾泰生物在利拉魯肽、艾博韋泰等長鏈修飾多肽藥物的單批次產量已超過5公斤，比伐蘆定的單批次產量已超過12.5公斤，達到行業先進水平。因此，諾泰生物基於在多肽原料葯領域已初步驗證的技術優勢（側鏈化學修飾多肽、長鏈修飾多肽數公斤級大生產能力等），有望進一步拓展多肽CDMO業務。

聖諾生物是國內一流的專業化多肽類藥物開發者
聖諾生物從事多肽類藥物規模化生產技術的研發，積累了先進的多肽合成和修飾技術和經驗，成功研發多個國內外市場的熱門原料藥品種，同時對外提供藥學研究及定製生產服務，擁有的多肽原料藥品種數量和對外服務項目數量在國內名列前茅。憑藉自身在多肽藥物合成路線設計、工藝研發、產業鏈平台以及技術人員經驗等方面的優勢，經過多年積累，聖諾生物掌握了長鏈肽偶聯技術、單硫環肽規模化生產技術、多對二硫環肽合成技術、聚乙二醇化修飾、脂肪酸修飾等多肽合成和修飾類自主核心技術，成功解決了多個多肽原料藥品種規模化生產的技術瓶頸。
憑藉多肽合成和修飾核心技術優勢，聖諾生物在多肽藥物研發生產領域獲得較高的知名度和認可度，先後為派格生物、百奧泰製藥、八加一等新葯研發企業和科研機構提供了30 余個項目的藥學研究及定製生產服務，其中1個品種獲批上市進入商業化階段，6個多肽創新葯進入臨床試驗階段。聖諾生物挑選在國內外具有較大市場容量及較強市場競爭力的多肽仿製藥品種進行研發，已掌握15個品種原料葯的規模化生產技術，其中7個品種在國內取得生產批件、8個品種獲得美國DMF備案（激活狀態），延伸開發的7個多肽製劑品種在國內取得了11個生產批件，產品涵蓋免疫系統疾病、腫瘤、心血管、慢性乙肝、糖尿病及產科疾病等多肽藥物發揮重要作用的領域。

昂博製藥是全球肽CDMO領導者
昂博製藥成立於2005年，是全球四大肽類藥物CDMO之一，專註於肽開發及生產，目前已經成功研發出各類多肽新葯。根據披露，截至2020年12月31日，昂博製藥已為全球客戶提供了200多個新葯NCE項目。昂博製藥擁有一支由500多名肽類專家、化學家及行業專業人員組成的專責團隊，並在美國南卡羅來納州北奧古斯塔及中國上海建有實驗室和生產設施，目前昂博製藥已服務多元化且強大的客戶群，涵蓋前景廣闊的早期生物技術公司以及全球領先的製藥及生物技術公司。
在美國的位於南卡羅萊納州北奧古斯塔的工廠總建築面積約為82,566平方，主要負責肽CDMO業務的純化及質量保證與控制，以及在研肽類生物等效葯產品及在研肽類生物類似葯產品的研發。截至2020年12月31日，美國工廠擁有10條肽純化生產線，其設備規格介乎20厘米至100厘米不等，使他們每年可生產300千克以上的成品肽。
中國的工廠位於上海，主要負責大規模生產粗肽，以運往美國設施作進一步純化。截至2020年12月31日，中國工廠擁有71個規格介乎20升至5000升的反應器，及6條肽純化生產線。

九洲葯業已建成多肽研發平台和製劑CDMO平台
九洲葯業新葯CDMO主要為滿足國內外創新葯研發公司在新葯臨床前CMC研究、臨床階段研究、商業化及上市後產品可持續供應等各階段的需求，服務內容涵蓋小分子新葯原料葯、製劑和多肽藥物，在嚴格的IP政策下為客戶開展工藝研發、質量研究、註冊申報、商業化生產和上市後持續工藝改進等工作，通過與客戶簽訂合同定製研發服務協議來確定服務範圍和交付內容。
2022上半年，九洲葯業已建成多肽平台，團隊核心成員具備超過15年的多肽研發和管理經驗。多肽平台已承接多個新葯研創公司的定製肽和多肽新葯IND委託研發業務，單個訂單規模超千萬級；同時根據九洲葯業五年戰略規劃，加快推進核酸等新技術領域布局。

投資邏輯

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑能夠通過激動胰高血糖素樣肽-1受體，發揮腸促胰島素的作用而產生降糖效果，是一類既能降血糖，又能降低體重的促胰島素分泌藥物，還在心血管保護作用中表現出優勢。
GLP-1受體是治療2型糖尿病及肥胖症最有效的靶點之一，目前在AD方面的臨床試驗也在開展。GLP-1受體激動劑處在2型糖尿病診療指南的二聯治療的行列中，度拉糖肽和司美格魯肽是臨床應用最廣泛的兩種GLP-1受體激動劑。2014年，利拉魯肽被美國FDA批准用於肥胖症治療，拉開了GLP-1受體激動劑用於肥胖症治療的序幕。禮來GIP/GLP-1雙重激動劑tirzepatide在國內臨床獲批。
GLP-1藥物市場前景廣闊，成長潛力大。經過初步推算，GLP-1藥物在糖尿病患者中應用市場空間預計將超過250億人民幣，GLP-1藥物在肥胖症患者中應用市場空間將超過200億人民幣。
除GLP-1單靶點藥物以外，全球在研的多靶點激動劑大部分集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR領域。其中，GLP-1R/GIPR領域由禮來的替西帕肽領銜，已獲得FDA批准上市。GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑可能表現出更強勁的療效，禮來和韓美葯業已將各自的產品推進至Ⅱ期臨床試驗。
國內已上市的8款GLP-1受體激動劑，佔據市場份額最多的是諾和諾德的司美格魯肽及禮來的度拉糖肽。目前國內除已上市的8款GLP-1受體激動劑外，Tirzepatide（禮來）已申報NDA；還有6款藥物進展較快處於臨床III期，包括IBI362 （信達生物）、蘇帕魯肽（銀諾醫藥）、格魯塔株單抗（鴻運華寧）、聚乙二醇化艾塞那肽（派格生物）、艾本那肽（常山生化）、Efpeglenatide （韓美藥品）等。主要適應症為糖尿病、減重以及非酒精性脂肪性肝炎等。另外GX-G6（石葯集團），ecnoglutide（先為達生物），HR170331（恆瑞醫藥），TTP273（中美華東）等藥物處於臨床II期。此外，利拉魯肽中國專利已到期，華東醫藥，翰宇醫藥，通化東寶已提交上市申請，其中華東醫藥已提交肥胖適應症上市申請。司美格魯肽中國專利將於2026年到期，九源基因、中美華東、麗珠集團跟進研發。
上游CDMO方面，葯明康德（合全葯業）、凱萊英的多肽研發平台重磅項目推進不斷，諾泰生物具有專家團隊領銜的多肽及小分子藥物的CDMO平台，聖諾生物、昂博製藥也是多肽藥物研發及生產方面的領導者，九洲葯業也在積極拓展相關業務布局。