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氯氮平是治療難治性精神分裂症的常用藥物，是約五分之一精神分裂症患者的唯一有效治療方案。此外，氯氮平還能降低死亡風險，是唯一被批准用於預防精神分裂症患者自殺的藥物。
但遺憾的是，藥物不良事件（ades）限制了氯氮平的使用，除了常見的嗜睡、流涎過多、便秘、體重增加等不良反應外，氯氮平還有可能引起粒細胞缺乏症，還有其他嚴重且可能致命的不良反應，比如癲癇發作、心肌炎、腸梗阻、肺炎等。
準確的風險預測以及有效的不良反應預防和管理策略，對氯氮平的安全使用十分重要。為了彌補氯氮平不良反應臨床研究的樣本量較小、隨訪時間較短等不足，芬蘭分子醫學研究所（fimm）的研究團隊利用芬蘭生物樣本庫對氯氮平的不良反應進行了長期隨訪分析。
研究對2600多名氯氮平使用者的25年長期隨訪數據進行了縱向分析，氯氮平使用期間的疾病可分為5類：胃腸道運動減退、癲癇、肺炎、其他急性呼吸道感染和心動過速等。其中嚴重胃腸道運動減退，即腸梗阻的累計發病率預計為5.3%，肺炎累計發病率達到29.5%，腸梗阻和肺炎事件分別與氯氮平使用者死亡風險增加350%和180%有關。
研究發表在《美國精神病學雜誌》上。
研究數據包括321302名參與者，其中3202人有氯氮平購買記錄，2659人為精神分裂症患者。氯氮平的中位使用時間為8.4年，開始使用氯氮平後的中位隨訪時間為12.7年。
相比於未使用氯氮平的精神分裂症患者，精神分裂症患者在氯氮平使用期間（n=2187）共有27種疾病和健康相關事件表現出顯著富集。層次聚類分析識別出5個疾病類別：胃腸道運動減退、癲癇發作、肺炎、其他急性呼吸道感染和心動過速，需要立即治療的急性事件有藥物引起的中性粒細胞減少症、癲癇發作、肺炎，慢性疾病有2型糖尿病等。
氯氮平相關不良反應
有69.9%的氯氮平使用者（1529/2187）至少經歷了一種富集事件。717人發生心動過速，453人發生癲癇發作，421人發生2型糖尿病，408人發生肺炎。女性發生便秘、急性上呼吸道感染、腸道感染和2型糖尿病的風險更高。
研究人員對比了開始使用氯氮平前10年和開始使用氯氮平20年後的富集事件累計發生率，結果顯示，氯氮平的使用加速了不良事件發生，開始使用氯氮平20年後，肺炎、便秘、2型糖尿病、腸梗阻的累計發病率分別為29.5%、22.7%、33.4%和5.3%，而且大多數是在開始使用氯氮平較長時間（＞6個月）後才發生趨勢改變。
到50歲時，氯氮平使用者的肺炎、便秘、2型糖尿病、癲癇發作和心動過速的累計發病率均超過25%；到70歲時，幾項事件發病率均超過50%，分別為69.0%、57.2%、54.5%、73.4%和76.5%。
氯氮平使用前後不良事件累計發生率
富集事件的發生與氯氮平使用者的死亡風險增加有關。在使用氯氮平的精神分裂症患者中，腸梗阻與死亡風險增加350%有關，肺炎與死亡風險增加180%有關，最後一次不良事件發生到死亡的中位時間分別為6.8個月和1.8個月。
氯氮平不良事件的遺傳學關聯
為了實現氯氮平的安全使用，需要開發可預測不良反應的臨床標誌物。研究人員評估了10個與氯氮平代謝相關基因對富集事件的影響。分析結果顯示，cyp2c19和cyp1a2活性降低與氯氮平使用期間肺炎風險增加有關。
總的來說，研究對精神分裂症患者進行了廣泛的氯氮平不良事件分析，重點強調了氯氮平相關的腸梗阻和肺炎負擔。研究還發現兩種cyp酶活性與肺炎風險有關。
參考文獻：
本文作者丨王雪寧
