原創 奇點糕
肝癌目前仍然是最常見和最致命的惡性腫瘤之一，據世衛組織估計，到2030年，肝癌將導致超100萬的死亡[1]。
肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要組織學類型，約佔肝癌總病例數量的90%[2]。HCC的主要誘因是乙型或丙型肝炎病毒（HBV或HCV）感染，約佔HCC數量的一半[3]，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酗酒也是HCC的常見誘因[2]。
HCC的治療因臨床分期而異，全部或部分肝切除術是早期患者的主要治療方法，中期患者則可以接受局部治療，例如經動脈化療栓塞術，而晚期患者，全身治療是唯一能夠帶來生存獲益的治療選擇[4]。由於早期癥狀不明顯，有超過50%的患者診斷時即為晚期[5]。
過去，化療是晚期HCC患者全身治療的主要方法，而2007年，酪氨酸激酶抑製劑（TKI）索拉非尼的獲批開啟了HCC治療的新時代，時至今日，靶向藥物層出不窮，「當紅炸子雞」免疫治療也取得了有希望的進展，顯著擴大了HCC治療的備選清單。
近日，Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology雜誌發表了一篇綜述文章[6]，總結了晚期HCC全身治療的最新進展，討論了未滿足的需求和未來的發展方向。
晚期HCC治療現狀
繼索拉非尼後，侖伐替尼的上市鞏固了多激酶抑製劑在晚期HCC一線治療中的地位，但這兩種藥物的生存獲益都不是很強勢。近年來，PD-L1抑製劑阿替利珠單抗和VEGF抑製劑貝伐珠單抗聯合治療成為了又一個重要里程碑，IMbrave150試驗顯示，在不可切除的HCC患者中，聯合治療達到了29.8%的總緩解率（ORR），相比索拉非尼有5.8個月的生存獲益。
值得注意的是，過去十年中，與索拉非尼相比，這是第一個顯示出統計學上顯著改善總生存率的治療方法，也代表了免疫檢查點抑製劑首次用於HCC的一線治療。對IMbrave150試驗結果的進一步分析揭示了一些患者特徵，包括效應T細胞特徵和瘤內CD8 T細胞密度，可作為預測患者臨床獲益的生物標誌物。
一線治療的範式轉變使得臨床專家們也開始重新考慮二線治療方案，目前已批准的二線治療方案，包括瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗、帕博利珠單抗，以及納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合治療，僅在既往索拉非尼治療的患者中進行評估。
一些專家認為，已批准的靶向藥物（索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫蘆單抗）在二線治療上是等同的，但也有專家認為索拉非尼和侖伐替尼應優先應用於二線，其餘三種應作為三線及以上的治療方案。
免疫治療對於傳統一線治療後疾病進展的患者具有治療潛力，尤其是合併嚴重肝硬化或心血管疾病且不能耐受其他TKI的。在KEYNOTE-224試驗中，帕博利珠單抗顯示出18.3%的ORR，然而，KEYNOTE-240試驗顯示，與安慰劑組相比，帕博利珠單抗組死亡風險僅降低22%，總生存期增加3.3個月。
值得注意的是，免疫治療的獲益可能因病因而異，病毒性HCC患者相比其他HCC患者獲益更多，KEYNOTE-240試驗中的亞洲亞組（病毒性HCC的比例為67.5%，高於總人群的39.9%）死亡風險下降45%，總生存期增加5.5個月。
納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合治療是第一個被批准用於一線治療失敗後的晚期HCC患者雙免聯合方案，與更高的緩解率有關，但是否能夠轉化為總生存期的改善仍有待確定。
晚期HCC全身治療的發展
新興的單一療法
靶向治療是目前晚期HCC的主要治療方法，新興的靶向治療可分為兩類：作用機制與以前相似的新多激酶抑製劑，和靶向特定靶點的小分子藥物。前者的代表是多納非尼，與索拉非尼類似，但半衰期延長、藥物清除率降低，在中國的III期臨床試驗中，與索拉非尼相比，多納非尼表現出總生存期的顯著改善（HR=0.83，p=0.0245）。 類似的還有對VEGFR2具有高選擇性的阿帕替尼，也在中國晚期HCC患者中表現出總生存期的獲益（對照組為安慰劑，HR=0.79，p=0.048）。 靶向特定靶點的小分子藥物主要包括選擇性MET和FGFR4抑製劑、TGF-β抑製劑和PI3K-AKT-mTOR抑製劑。 MET是肝細胞生長因子（HGF）的酪氨酸激酶受體，在約50%的HCC患者中異常，HGF-MET表達升高與較差的生存結局有關。6種MET抑製劑（4種非選擇性和2種選擇性抑製劑）進入了臨床試驗階段，其中選擇性抑製劑（特泊替尼和卡馬替尼）對MET高的HCC患者效果更好、毒性更低，是臨床研究的重點。 選擇性FGFR4抑製劑fisogatinib（BLU-554）在I期臨床試驗的FGF19陽性組（FGF19是FGFR4的內源性配體）表現出17%的ORR，而FGF19陰性組為0。TGF-β在癌變後期階段可作為腫瘤啟動子，促進癌細胞的侵襲和轉移，二線治療臨床試驗中，TGFβR1抑製劑galunisertib在高水平和低水平AFP患者中分別達到7.3和16.8個月的中位總生存期。 PI3K-AKT-mTOR是HCC的另一個關鍵信號通路，目前，一些mTOR抑製劑（依維莫司和temsirolimus）作為單一療法在臨床試驗中已經宣告失敗，而新mTOR抑製劑，例如onatasertib正在晚期HCC的早期臨床試驗中進行驗證。
肝臟中含有多種免疫細胞，並表達和分泌抑制因子以維持抗炎環境，因此，HCC患者也是免疫治療的理想候選者。單一的免疫治療也可分為兩類：針對成熟靶點（PD-1/PD-L1和CTLA-4），以及其他免疫調節分子的免疫治療藥物。 PD-1/PD-L1或CTLA-4抑製劑仍是免疫治療臨床試驗的主流，除了納武利尤單抗和帕博利珠單抗外，其他可用於HCC單葯治療的還有卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗（PD-1抑製劑），以及avelumab、度伐利尤單抗和阿替利珠單抗（PD-L1抑製劑）。I/II期臨床試驗的結果顯示，在二線中，卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗與納武利尤單抗和帕博利珠單抗臨床獲益相近。 其他免疫調節分子主要包括TIM3、LAG3、TIGIT和IDO1，以及共刺激分子（例如CD40、CD134和ICOS）。
新興的聯合療法
廣泛的臨床數據表明，單一療法通常與耐藥性的發展有關，只能提供有限的臨床獲益，相比之下，聯合更有可能克服耐藥性，具有更大的獲益。目前，HCC的聯合治療方案很少，存在相當大的機遇與挑戰。
聯合療法的選擇包括靶向聯合治療、免疫聯合治療、免疫聯合抗VEGF/VEGFR治療、免疫聯合多激酶抑製劑治療，及免疫聯合其他治療。
HCC的新興聯合治療類型
未滿足的需求和未來發展方向
作者提出，第一，需要尋找合適的生物標誌物。目前，在晚期HCC患者中，全身治療的有效性表現出高度異質性，因此，需要預測治療響應的生物標誌物，例如PI3K-AKT-mTOR通路相關突變的患者使用索拉非尼治療通常具有較低的ORR和較短的中位總生存期/無進展生存期。
對於免疫治療，候選生物標誌物可以分為四類：免疫組化標誌物、基因組標誌物、轉錄組標誌物和其他。先前研究發現，HCC免疫組化標誌物中，PD-1、PD-L1、CD3和CD8具有一定的生存獲益預測能力，但預測結果並不穩健。基因組標誌物的代表是腫瘤突變負荷（TMB），但一些研究顯示，HCC的免疫治療響應與TMB沒有相關性，還需要更多的研究來驗證。
第二，針對「不可成藥」靶點的探索需要繼續。HCC中的顯性驅動突變，包括TERT啟動子（TERTp）、CTNNB1和TP53，仍然是「不可成藥」靶點。
TERTp是HCC中最常見的突變基因，與HCC的發生密切相關，約60%的HCC患者攜帶這一突變，CTNNB1突變則與重要的致癌信號通路WNT-β連環蛋白的激活有關，發生率約為50%，至於TP53，它的突變會導致腫瘤抑制因子p53功能喪失，大多數靶向藥物的作用機制都是抑制過度活躍的癌基因，而不是恢復失活的抑制因子，這也是TP53靶點難以成藥的原因所在。
第三，需要探索新的靶向治療策略。
過去幾年，已經出現了一些創新的靶向治療策略，例如序貫聯合治療，先手藥物削弱癌細胞，使其對後手藥物更加敏感，與同時給葯的傳統方式相比，毒性通常也更低。這個概念的一個成功應用是「one-two punch」療法，利用衰老誘導因子CDC7處理TP53突變的HCC細胞，隨後使用mTOR抑製劑，選擇性地清除了衰老的HCC細胞。
除此之外，靶向治療導致旁路激活產生耐藥性，可以通過與旁路靶點抑製劑聯合治療，以避免耐葯的發生，還有合成致死、交替治療等策略也在探索中。
最後，與新靶向治療策略相對應，需要擴展新的免疫治療。
除免疫檢查點抑製劑外，過繼細胞療法（ACT）是目前最具代表性的新興免疫治療，已經嘗試過的ACT包括輸注淋巴因子激活的殺傷細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞。CAR-T和TCR-工程化T細胞也在HCC中表現出了治療潛力，是ACT發展的重點。TCR-工程化T細胞相比CAR-T似乎更適合實體瘤，但更容易出現脫靶誘導的毒性。
其餘新興免疫治療還包括腫瘤疫苗、溶瘤病毒和雙特異性抗體。需要注意的是，越來越多的研究發現，腸道微生物與免疫治療的療效有密切聯繫，腸道微生物可以通過膽道和肝門靜脈參與調節肝臟微環境，在接受PD-1抑製劑治療的HCC患者中進行的研究顯示，治療響應和無響應者之間的腸道微生物組成具有顯著差異，因此，在免疫治療的試驗中，需要結合腸道微生物，以改善免疫治療效果。
