作者簡介
韓寶惠 教授
教授，博士生導師，主任醫師
上海市胸科醫院呼吸內科名譽主任
上海領軍人才，上海市優秀學科帶頭人，國務院特殊津貼獲得者
CSCO血管靶向專委會前任主任委員
CSCO非小細胞肺癌專委會副主任委員
中國抗癌協會腫瘤精準治療專委會副主任委員
亞太生物免疫學會腫瘤分會主任委員
中華肺癌學院執行院長
上海市醫師協會呼吸內科醫師分會副會長
2022年度非小細胞肺癌靶向治療進展
韓寶惠
（上海市胸科醫院，呼吸內科，上海，200030）
通訊作者：韓寶惠
E-mail：[email protected]
摘要：肺癌是最常見的惡性腫瘤，非小細胞肺癌約佔肺癌總數的75%左右，多數患者在診斷時已經出現轉移而無法手術。隨著對肺癌分子生物學行為理解的加深，針對性的靶向治療藥物的應用不僅改善了患者預後，同時提高了患者生活質量，因此，成為這部分患者的一線標準治療。本綜述系統盤點了2022年非小細胞肺癌靶向治療領域的進展。
關鍵詞：非小細胞肺癌；靶向治療；2022年
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的靶向治療是現代腫瘤精準治療的代表，針對不同驅動突變給予的靶向治療藥物，不僅大大提高了患者的生存時間，同時提高了患者的生活質量。
2022年，肺癌靶向治療領域繼續取得重要進展。總體而言，集中體現在以下幾個方面：
首先，罕見及難治靶點的藥物研發繼續蓬勃發展。由於肺癌患者人口基數較大，即使較低的突變比例仍然代表了較大的患病群體，在EGFR/ALK等傳統經典通路競爭呈現白熱化的背景下，少見/難治突變的藥物研發成為一個重要的方向，包括EGFR插入突變、HER-2突變、RET融合等均有重要研究進展；
其次，耐葯後治療模式的建立仍在探索。不管是基於機制的靶向藥物，還是基於新理論的其他治療方式，均有相關探索且取得了有前景的數據；
第三，民族企業藥物研發繼續蓬勃發展。這一點在EGFR通路體現的尤其明顯，目前，已經有多款三代EGFR-TKI陸續公布了其一線及後線的療效及安全性數據，有望在不久的將來為這部分患者的治療帶來新的選擇。
最後，抗體藥物偶聯物發展火熱，有望開闢肺癌診療新賽道。總體而言，相關循證醫學數據的公布為臨床診療策略的優化提供了更加充分的依據。
一、罕見靶點的艱辛探索
研髮針對罕見及難治靶點的高效、低毒的靶向藥物，一直代表了未被滿足的臨床需求。從2020年開始，針對罕見/難治靶點的藥物研發陸續取得突破和進展，今年在這一領域中，多項研究數據的公布有望為患者的治療提供新的治療選擇。
1、HER-2通路
儘管與EGFR通路屬於同一家族，但HER-2通路的藥物研發進展遠遠落後於EGFR通路，且療效較EGFR通路更為遜色。
今年1月，JCO雜誌公布了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯合多西他賽治療HER-2突變NSCLC患者的療效及安全性數據[1]。在這項開放標籤、II期臨床研究中，研究者納入了攜帶HER-2第20外顯子點突變及插入突變患者，且患者既往至少接受過一種鉑類藥物治療後出現疾病進展。最終，共計45例患者入組，既往接受過一線、二線及三線治療的患者，佔比分別為74%、22%和4%。全組患者ORR為29%，DCR為58%，中位PFS為6.8個月，中位OS為17.6個月，腦轉移的存在顯著影響患者療效。基線有腦轉移和無腦轉移的患者，ORR分別為14.3%和35.5%。這一組合的安全性問題需要重視，研究中，全組患者的3度及以上不良反應發生率達到64%，最常見的3度及以上治療相關不良反應為中性粒細胞下降33%。
2、KRAS G12C突變
AMG-510相關臨床研究數據的發布終結了KRAS G12C不可成藥的歷史，並由此拉開了後續一系列該領域化合物的競爭。今年2月，JCO雜誌公布了第二款針對KRASG12C突變的藥物——Adagrasib (MRTX849)治療攜帶KRAS G12C突變的實體瘤患者的療效及安全性[2]。研究以150mg，口服，每日一次作為起始給藥劑量，並最終推薦600 mg口服，每日兩次為最終的給藥劑量。20例接受推薦劑量的患者中，有16例NSCLC患者，其中，15例可進行療效評估，患者的ORR為53.3%，中位DOR為16.4個月，中位PFS為11.1個月，12個月的PFS率達到50%，中位OS未達到，12個月的OS率為66.7%。
3、EGFR第20外顯子插入突變
今年5月，Cancer Discovery雜誌發表了國產化合物——DZD9008治療這部分患者的療效及安全性數據[3]。基於前期的研究數據，該葯的最大耐受劑量為400 mg，口服，每日一次，接受≥100 mg治療的患者，ORR為41.1%，在接受200 mg或300 mg治療的患者群體中，ORR分別為45.5%和48.4%，顯示了較好的療效及安全性。
另外一個治療策略——三代藥物加量今年也公布了相關研究數據[4]。結果顯示，25例患者入組接受奧希替尼160 mg，每日一次的藥物治療後，ORR為28%，一線或後線接受這一治療策略，患者的療效並無區別，ORR分別為31%和25%，P=0.464。中位PFS為6.8個月，中位OS為15.2個月，C-螺旋區或環狀區的療效無明顯區別。
4、RET融合
今年9月，Selpercatinib公布了其治療RET融合陽性NSCLC患者的長期及更大樣本的研究數據[5]。結果顯示，69例初治患者中，獨立評審委員會評估的ORR為84%，中位PFS為22.0個月，中位OS未達到；247例經治患者，ORR為61%，中位PFS為24.7個月，中位OS未達到。Selpercatinib展示了良好的入顱腦的效果，106例基線有腦轉移的患者，中位PFS為19.4個月，26例有可測量病灶的患者，ORR為85%，3度及以上全因不良反應發生率為71.9%。
另外一款針對RET融合的特異性抑製劑——普拉替尼，同樣有相關數據的更新[6]。在這項研究中，計281例攜帶RET融合的NSCLC患者入組，初治和經治患者的ORR分別為72%和59%，中位PFS分別為13.0個月和16.5個月。中位響應持續時間分別為未達到和22.3個月。
兩款藥物為RET融合的NSCLC患者一線及後線治療帶來了非常重要的治療選擇。
二、經典突變的靶向治療
1、EGFR通路
除了奧希替尼外，今年，3款第三代EGFR-TKI陸續公布了一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的療效及安全性數據。AENEAS研究中[7]，阿美替尼組和吉非替尼治療初治晚期且攜帶19del或21L858R突變的患者，中位PFS分別為19.3個月和9.9個月，HR=0.46，P＜0.0001；1年PFS率分別為69.5%和46.3%，2年PFS率分別為32.5%和12.9%，3度及以上不良反應發生率分別為36.4%和35.8%。伏美替尼一線治療EGFR突變的相關數據顯示[8]，伏美替尼一線治療攜帶19del或21L858R突變的患者，展示了更好的療效。獨立評審委員會評估的中位PFS分別為20.8個月和11.1個月，HR=0.44 (95%CI：0.34–0.58; P<0.0001)。有腦轉移的患者，HR=0.50；無腦轉移的患者，HR=0.42；攜帶19del的患者，HR=0.35；攜帶21L858R的患者，HR=0.54。
Nazartinib是一款新型三代靶向治療藥物，其II期推薦給藥劑量為150 mg，口服，每日一次。一線應用的臨床研究數據顯示，中位PFS和中位OS分別為18個月和未達到[9]。但需要注意的是，該研究為單臂臨床研究，樣本含量僅為45例。
儘管在一線單葯領域不斷取得新的進展，但是在一線聯合領域，三代藥物卻頻繁遭遇滑鐵盧。今年6月發表的一項隨機對照研究顯示，在奧希替尼單葯的基礎上進一步聯合貝伐珠單抗未能給患者帶來進一步獲益[10]。兩組中位PFS分別為20.2個月和22.1個月，HR=0.86，P=0.21。12個月PFS率分別為63.7%和73.8%，24個月PFS率分別為44.5%和49.8%，差異均無統計學意義。而NEJ-009研究5年隨訪數據的公布[11]，同樣給聯合治療帶來了一些不確定性。兩組更新後的PFS2分別為18.0個月和20.9個月，HR=0.77，P=0.027，單葯組和聯合組的中位OS分別為38.5個月和49.0個月，HR=0.822，P=0.127，5年OS率分別為34%和39%。
後線治療繼發性T790M突變領域，國產藥物持續高奏凱歌，多款三代靶向治療藥物公布了關鍵II期臨床研究數據。Limertinib是一款針對EGFR通路的三代TKI類藥物[12]，其推薦給藥劑量為160mg，口服，每日兩次，IIb期擴大隊列研究顯示，經過中位10.4個月的隨訪，獨立評審委員會評估的ORR為68.8%，中位DOR為11.1個月，中位PFS為11.0個月，91.7%的患者均出現瘤體縮小。顱內ORR為56.1%，DCR為100%，顱內中位PFS為10.6個月。3度及以上不良反應發生率為49.8%。另一款藥物——貝福替尼同樣可能給患者提供新的選擇[13]。該研究置了動態爬坡(75mg口服1周期，可耐受後進一步爬坡至100mg)。73.1% ( 212/290 ) 的患者順利爬坡至100mg進行後續的治療。數據分析時，近1/3(29.7%)的患者仍然在接受治療。獨立評審委員會評估的ORR和中位PFS分別為67.6%和16.6個月，基線有腦轉移和無腦轉移的患者，接受貝福替尼治療的ORR分別為68.6%和67.0%。
今年2月，JTO雜誌發表了奧希替尼聯合度伐單抗在EGFR突變患者中的療效及安全性[14]。結果。與一代EGFR-TKI類似，這一組合展示了較大的安全性問題而被提前終止。研究基於患者既往治療狀況分為隊列A (TKI類藥物治療進展)及隊列B (初治的患者)，結果發現，隊列A和隊列B分別有48%和82%的患者出現3度及以上不良反應。合併分析發現，兩組有35%的患者出現間質性肺疾病相關的不良反應。隊列A的ORR為43.5%，中位響應持續時間20.4個月；隊列B的ORR為82%，DCR為100%，中位PFS為9.0個月。基於觀察到的安全性問題，研究被提前終止。
一代 / 二代藥物的交替應用則給了臨床一些新的啟示。體外研究發現，同時接受二代及三代藥物治療的細胞株中，並未出現C797S突變及T790M突變，這提示兩者的輪換治療可能延長患者耐葯。但是，從臨床研究數據看，似乎還需要更多支持[15]。在一項前瞻性、單臂、II期臨床研究中，研究者給予患者80mg，口服，每日一次的奧希替尼治療，8周以後改為阿法替尼20mg，口服，每日一次，每8周輪替的治療。但是，研究以微弱劣勢錯失了主要研究終點。首次數據分析時，中位隨訪時間14.5個月，30.4%的患者出現終點事件，12個月PFS率為70.2%，60%的置信區間下限為63.9%，雖然與主要研究終點64%非常接近，但研究錯失了主要研究終點。第二次鎖庫時，全組中位隨訪時間為25.7個月，中位PFS達到21.3個月。
術後輔助治療領域，今年EVAN研究公布了長期隨訪數據。結果發現，靶向治療和化療組的中位OS分別為84.2個月和61.1個月，5年OS率分別為84.8%和51.1%，HR=0.373 (ITT人群)和0.375(PP人群)，從而為術後輔助治療提供了額外的循證醫學依據[16]。
2、ALK融合通路
目前，ALK通路的治療最為成熟，患者預後最佳，藥物研發同樣最為激烈。今年，幾款藥物陸續公布了中國人群的相關研究數據及轉化醫學的研究成果。今年3月，Clinical Cancer Research雜誌公布了ALEX研究中的伴隨研究成果——cf-DNA水平與ALK陽性患者的預後[17]。在276例腫瘤標誌物可評估的患者中，平均cf-DNA水平為11.53ng/ml，小於平均水平的患者，兩組中位PFS分別為未達到和14.8個月，HR=0.38；大於平均水平組，兩組中位PFS分別為14.8個月和8.6個月，HR=0.43。在阿來替尼組，cf-DNA升高可導致疾病進展風險提高1.94倍，而在克唑替尼組則提高2.1倍。展示了基於cf-DNA動態判斷患者預後的可能。除此之外，阿來替尼還進行了相關聯合治療的探索，並與今年3月發表於ESMO Open雜誌[18]。研究主要目的是探索阿來替尼與貝伐珠單抗的合適給藥劑量。結果發現，阿來替尼600mg，口服，每日兩次聯合貝伐珠單抗，15mg/kg，每3周治療一次並未出現劑量限制性毒性。11例患者的ORR和DCR分別為81.8%和100%。
此外，部分III期臨床研究公布了長期隨訪數據。今年7月，ESMO Open雜誌公布了J-ALEX研究的長期隨訪數據[19]。結果顯示，兩組的中位OS均未達到，HR=1.03，P=0.91，兩組5年OS率分別為60.9%和64.1%。
三、耐葯後的模式探索
如何在標準TKI耐葯後的患者中建立新的治療策略，是近幾年臨床研究的一個重要方向。年初，Cancer Discovery發表的一項I期臨床研究探索了針對HER-3的抗體偶聯藥物Patritumab Deruxtecan在EGFR-TKI耐葯的患者中的療效及安全性[20]。研究在爬坡階段納入36例患者，劑量包括3.2 mg/kg (n=4)，4.8 mg/kg (n=15)，5.6 mg/kg (n=12)，和6.4 mg/kg (n=5)。在劑量爬坡階段的36例患者中，5例患者出現了劑量限制性毒性，包括5.6 mg/kg組出現1例3度粒細胞缺乏性發熱及4度血小板降低；4.8 mg/kg組1例3度中性粒細胞下降4度血小板降低及白細胞下降6.4 mg/kg組出現3例4度血小板降低。基於爬坡數據，後續推薦給藥劑量為5.6 mg/kg，Q3W。後續的隊列擴展分為3個獨立的隊列，其中，隊列1納入了45例EGFR基因突變且既往接受TKI類藥物及鉑類藥物耐葯後進展的患者，並接受推薦劑量的藥物治療。儘管在這部分患者中展示了較為難治的特性，包括：多線治療(既往中位治療線數為4線)、腦轉移比例高(53%的患者在入組時有穩定的腦轉移)，89%的患者既往接受過奧希替尼治療、80%的患者既往接受過鉑類藥物為基礎的治療、78%的患者基於組織或外周血發現了已知的與EGFR-TKI耐葯有關的基因突變，但是患者仍然展示了一定的療效。在隨訪10.2個月的時候，獨立評審委員會評估的ORR為39%，中位DOR為6.9個月，即使在有腦轉移的患者中，ORR也達到了32%，全組患者中位PFS和OS分別為8.2個月和未達到。
在HER-2突變等領域，以DS-8201為代表的抗體藥物偶聯物展示了一定的效果。在一項開放標籤、雙隊列、II期臨床研究中[21]，研究者納入91例HER-2突變的NSCLC患者，中位治療線數為2線，全組患者ORR為55%，92%的患者評估為穩定且瘤體出現不同程度的縮小，中位PFS為8.2個月。中位OS為17.8個月。33例基線存在中樞神經系統轉移的患者，中位PFS和OS分別為7.1個月和13.8個月。
抗體偶聯藥物極有可能代表了肺癌藥物研發的下一個重要方向，尤其是在難治突變、藥物耐葯等領域非常具有應用前景。但是，需要注意治療所帶來的較高的間質性肺改變發生率、連接子不夠穩定，在血液中提前裂解以至於藥物不能穩定、精準遞送及抗體-藥物比例偏低等問題，這些問題均是需要在進行下一代抗體偶聯藥物研發過程中需要克服的問題。
小
結
儘管今年的靶向治療總體上取得了一定的進展，但是仍然有很多問題需要解決：
首先，包括KRAS G12C、EGFR第20外顯子插入突變等領域的靶向治療尚處於起步階段，靶向藥物的ORR普遍在50%以內，PFS在6個月左右，與EGFR經典突變、ALK通路等靶向藥物的療效相比，還存在很大的提升空間，同時，部分藥物較大的不良反應也有可能限制其在臨床的廣泛應用，而針對這些少見突變的耐葯機制的研究，目前基本處於空白狀態；同時，對於靶向藥物耐葯後的標準治療策略，雖然已經有了部分循證醫學證據，但相應的診療路徑尚未建立；最後，如何將靶向及免疫治療進行再精準，闡述差異化藥物響應的分子機制，使不同的患者接受個體化的靶向藥物治療，有待於進一步研究。
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編輯｜葉文潔
責編｜高健康
審核｜葉文潔
來源：腫瘤界微信公眾號
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