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一代、三代ALK-TKI合理序貫，爭取最大生存獲益！
隨著肺癌篩查、診斷和治療方面的不斷進展，肺癌患者的生存期逐漸延長。2019年, GO2肺癌基金會提出將晚期肺癌作為一種慢病進行管理，以期更長生存時間、更好生活質量[1]。
ALK融合陽性（ALK+）晚期非小細胞肺癌（NSCLC）是不容忽視的一類人群，存在於大約5％的NSCLC病例中[2]。一代ALK酪氨酸激酶抑製劑（TKI）克唑替尼進入臨床後，顯著延長了ALK+患者的生存期。但隨著治療時間的延長，ALK+NSCLC最終會對克唑替尼產生耐藥性。近年來，二代、三代ALK-TKI相繼出現，豐富了臨床治療選擇，同時也為如何制定合理的序貫治療方案，以期幫助患者取得理想的生存獲益提出了挑戰。
從療效看ALK-TKI序貫治療優化選擇
當前，可用於ALK+晚期NSCLC治療的ALK-TKI眾多，除經典藥物克唑替尼外，還有阿來替尼、塞瑞替尼、洛拉替尼等二代、三代ALK-TKI。面對ALK-TKI三代同堂，如何選擇合適的一線及後線方案實現最優化的序貫治療效果關係著患者的長期生存。
越來越多的真實世界數據顯示，克唑替尼一線序貫後代ALK-TKI可為患者帶來更長的生存獲益。WJOG 9516L研究回顧了ALK+晚期NSCLC患者接受克唑替尼治療進展後序貫二代ALK-TKI的臨床數據。研究發現，克唑替尼序貫二代ALK-TKI的中位總生存期（OS）為88.4個月，來自法國的真實世界研究FCT-1302 CLINALK提示，克唑替尼序貫塞瑞替尼或阿來替尼，可為患者帶來89.6個月OS獲益。來自美國的真實世界研究表明，克唑替尼序貫後代ALK-TKI，OS長達86個月。這些研究表明，一代克唑替尼一線序貫二代ALK-TKI治療的中位OS達到7年以上[3-5]。
圖1. 一線克唑替尼序貫治療的中位OS
同時，GLASS研究顯示[6]，既往治療（大部分患者採用克唑替尼）耐葯後序貫三代ALK-TKI洛拉替尼的中位OS可長達89.1個月。也就是說，一代克唑替尼一線序貫治療，無論是1+2還是1+3，均能帶來長生存獲益。
圖2. 克唑替尼序貫洛拉替尼，OS長達89.1個月
1+3方案優於1+2方案
在序貫治療方面，1+3方案較1+2方案顯示了更好的療效。多項研究顯示，一代ALK-TKI序貫三代ALK-TKI洛拉替尼的無進展生存期（PFS）優於一代ALK-TKI序貫二代ALK-TKI，一線克唑替尼進展後序貫洛拉替尼的PFS為11.1個月，而序貫二代ALK-TKI的PFS僅7.1個月[7-8]。
1+3方案優於2+3方案
此外，1+3方案較2+3方案也顯示出了更好的療效。全球多中心II期臨床研究顯示[9]，在亞洲患者中，克唑替尼序貫三代ALK-TKI洛拉替尼對比二代ALK-TKI序貫洛拉替尼PFS更長，分別為13.6個月和6.9個月，在非亞洲患者中也得出了類似的結果，克唑替尼序貫洛拉替尼對比二代ALK-TKI序貫洛拉替尼，PFS更長，分別為12.5個月和5.5個月。同時，與二代ALK-TKI序貫三代ALK-TKI相比，一線克唑替尼序貫三代ALK-TKI可以獲得更優的ORR和顱內ORR，且亞洲人群療效更佳，分別達到82.4%和80%。非亞洲人群的總體ORR和顱內ORR分別達到63.6%和61.9%。
圖3. 不同序貫方案ORR和顱內ORR對比
由此可見，1+3方案優於1+2方案和2+3方案，克唑替尼一線序貫洛拉替尼的「1+3」方案是ALK+NSCLC更優的序貫方案。
從耐葯機制和後續序貫治療比例看ALK+晚期NSCLC一線治療選擇
患者進入二線治療的原因往往是一線治療耐葯。因此，透徹地了解ALK-TKI靶向藥物耐葯機制，能夠幫助臨床醫生更好地實施序貫治療[10]。
作為臨床中使用多年的經典ALK-TKI，克唑替尼的耐葯機制已經逐漸明確。研究發現，克唑替尼耐葯患者中，僅6.5%為原發耐葯，其餘為繼發耐葯。在繼發耐葯中，有65%為藥理學耐葯，其餘為生物學耐葯。在克唑替尼的生物學耐藥方面，分為ALK靶點繼發突變和脫靶耐葯，包括ALK二次突變（20%-30%）、ALK擴增（6%-18%）、旁路激活（15%）以及組織學類型轉換[11-14]。
但幸運的是，克唑替尼發生的藥理學耐葯以及ALK突變、ALK擴增耐葯，均可通過序貫後代ALK-TKI尤其是三代ALK-TKI應對。
藥理學耐藥方面，後代ALK-TKI，尤其是洛拉替尼具有良好的血腦屏障穿透能力，能更好應對克唑替尼的藥理學耐葯。ALK突變方面，克唑替尼一線治療誘導二次突變的比例大概只有20%-30%，且它的耐葯位點，如L1196M、G1269A都可以被後代ALK-TKI所覆蓋，這就意味著克唑替尼耐葯後大概率依然可以使用後代TKI進行治療。ALK擴增方面，後代ALK-TKI尤其是洛拉替尼的IC50更低，可能克服ALK擴增的問題[15-19]。
從序貫治療比例上看，一線克唑替尼治療ALK+NSCLC病情進展後，序貫後代ALK-TKI的循證醫學證據豐富，多數患者可序貫後代ALK-TKI，其中阿來替尼、塞瑞替尼和洛拉替尼序貫比例可達到100%[20-21]。
二代ALK-TKI耐葯機制主要以二次突變和旁路激活為主，ALK二次突變高達50%-70%，旁路激活達到45%[22]，其中G1202R是接受二代ALK-TKI治療患者最常見的耐葯突變，且耐葯突變譜更複雜。研究發現，二代ALK-TKI發生二次突變耐葯後，序貫其他二代ALK-TKI療效不理想，中位PFS僅1.9-6.4個月[23]，僅三代洛拉替尼可用。且研究發現二代ALK-TKI一線治療進展後的序貫比例低，序貫機會小，J-ALEX研究和ALEX研究中分別只有25.2%和38.1%的患者接受序貫治療[19-20]。
三代ALK-TKI洛拉替尼治療的耐葯機制分為ALK依賴性耐葯（靶內耐葯，主要由ALK激酶結構域獲得性耐葯突變介導）和ALK非依賴性耐葯（脫靶耐葯，由非靶點激酶改變介導的，如旁路信號激活或表型轉化）。其中非依賴性耐葯機制包括EGFR激活、NF2功能缺失突變、EMT等[24]。目前，克服靶內耐葯的第四代ALK-TKI正在開發中，期待新的解決方案為患者帶來更多獲益。
因此，從耐葯機制上看，一代克唑替尼發生的各種類型耐葯，均可通過序貫後代ALK-TKI尤其是三代ALK-TKI應對。而二代ALK-TKI耐葯主要以二次突變和旁路激活為主，且旁路激活處理棘手，後續治療選擇有限，患者序貫機會低，可能影響最終的OS。
小結
ALK突變堪稱肺癌的「鑽石突變」，通過各代靶向藥物的序貫使用，部分患者已經實現長期生存。從療效數據、耐葯機制以及後續序貫治療比例來看，一線使用克唑替尼治療後序貫三代ALK-TKI具有一定優勢，患者能夠後獲得較長的生存期，是一個較為理想的治療選擇。未來，相信隨著三代藥物在國內上市、四代藥物研發步入正軌，ALK患者的預後會進一步提高，真正實現腫瘤慢病化管理。
專家簡介
宋啟斌 教授
一級主任醫師/教授/博士研究生導師
武漢大學人民醫院腫瘤中心 主任 兼腫瘤學教研室主任
國家衛健委醫政醫管局《腫瘤診療指南》專家組成員
國家癌症中心肺癌質控專家
中華醫學會繼續醫學教育教材《肺癌》分冊 副主編
湖北省「323」肺癌專家委員會 主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科診療專業委員會 副主任委員兼總幹事
中國臨床腫瘤學會（CSCO） 常務理事
CSCO老年腫瘤專委會 副主委，肺癌、大數據專委會 常委
湖北省臨床腫瘤學會（ESCO） 理事長兼肺癌專委會主任委員
武漢醫學會放射腫瘤治療學分會 主任委員
發表文章：發表文章100餘篇，其中在Nature Communication、The EMBO Journal、BMJ等雜誌上發表SCI文章60餘篇
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