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DB04研究發布後，HER2低表達個體化治療之路將指向何方。
新型ADC藥物的問世，打破了過去20多年中，只有HER2陽性乳腺癌患者能從抗HER2靶向治療中獲益的傳統認知。DESTINY-Breast04（DB04）研究成果的重磅發布，證實T-DXd在HER2低表達乳腺癌中的顯著療效，使得乳腺癌臨床治療分類發生重大轉變，成為乳腺癌治療史上的一大里程碑事件。在HER2低表達乳腺癌患者迎來個體化抗HER2治療時代的同時，相關患者人群的治療和病理檢測將面臨相對應的治療策略調整。ADC Academy有幸到邀請復旦大學附屬腫瘤醫院胡夕春教授分析相關問題。
HER2低表達晚期乳腺癌缺乏針對性治療手段，
傳統抗HER2治療無效
抗HER2治療藥物的出現顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的預後，但是諸如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、T-DM1僅針對HER2陽性（IHC3+或IHC2+/ISH+）乳腺癌患者表現出治療活性，而在HER2低表達乳腺癌中的治療探索均以失敗告終。
圖1. 單抗和TKI在HER2低表達乳腺癌中的探索
圖2. 回顧性分析顯示T-DM1在HER2陰性乳腺癌中療效有限
由於既往HER2低表達乳腺癌缺乏針對性治療手段，因而往往參考HR+/HER2-以及三陰性乳腺癌（TNBC）的治療策略，但總體≥2線的治療獲益有限[1,2]。對於大多數HR+/HER2-乳腺癌患者而言，一二線以內分泌或內分泌聯合CDK4/6抑製劑作為標準治療選擇，內分泌治療耐葯後的治療選擇較少，多以化療為主，中位無進展生存期（PFS）僅為4-4.2個月。而對於晚期TNBC患者而言，一線單葯化療或聯合化療的中位PFS並不理想（4-11個月），雖然免疫治療一定程度改善了晚期TNBC患者的治療獲益，但其僅針對PD-L1表達陽性患者有效。BRCA1/2胚系突變患者儘管可以選擇PARP1抑製劑，但是TNBC的BRCA1/2突變率並不高（約12%）[3]，這些提示免疫治療和靶向治療在TNBC中的獲益群體較為有限。
目前而言化療在TNBC治療領域中仍佔有重要地位，但是二線、三線化療的中位PFS約為4-4.2個月，令人看好的Trop-2靶向ADC藥物≥2線治療的中位PFS也只有5.6個月。由此看來，不管是HR+/HER2-還是TNBC人群，都有待探索新的治療策略以進一步提高患者的治療獲益。而事實上，傳統的HER2陰性乳腺癌中存在超過一半的HER2低表達患者[4]。在上述背景下，HER2低表達乳腺癌患者如果能從抗HER2治療中獲益，將極大地改善HER2陰性人群未被滿足的治療需求。
圖3. 經典的HR+/HER2-或者TNBC中的治療策略
新一代ADC藥物——
實現HER2低表達個體化治療的突破者
新型ADC藥物T-DXd基於高活性載葯、高藥物抗體比（DAR）和強效旁觀者效應對異質性腫瘤依舊有效，早期數據顯示出巨大治療潛力。在DS8201-A-J101研究[5]中，納入了54例HER2低表達乳腺癌患者，中位治療線數多達7.5線，儘管如此，仍觀察到中心評估的ORR和中位PFS分別為37.0%和11.1個月。該研究數據相比既往HER2低表達乳腺癌的治療獲益具有較大突破。
圖4. 早期數據顯示，T-DXd在HER2低表達晚期乳腺癌
多線經治患者中的有效性
基於DS8201-A-J101研究中T-DXd的良好治療獲益，研究者設計了DB04臨床試驗[6]，該研究旨在評估T-DXd相比醫生選擇的化療（TPC）在HER2低表達（IHC 1+ 或 IHC 2 +/ISH-）、不可切除和/或轉移性乳腺癌，既往接受過1-2線晚期化療的患者（HR陽性患者必須為內分泌治療耐葯或不適合接受內分泌治療）中的療效和安全性。結果顯示，在主要終點HR陽性患者的PFS方面，T-DXd組相比TPC組具有顯著獲益，兩組的中位PFS分別為10.1個月和5.4個月，降低疾病進展風險49%（HR=0.51， 95% CI, 0.40-0.64，P<0.0001）。兩組的中位OS分別為23.9個月和17.5個月，同樣具有顯著的統計學差異（HR=0.64，95% CI, 0.48-0.86，P=0.0028）。
圖5. DB04研究中HR+/HER2 low患者的PFS和OS獲益
在探索性終點HR陰性即三陰性乳腺癌患者的PFS和OS方面，T-DXd組的中位PFS為8.5個月，顯著長於化療組的2.9個月（HR=0.46，95% CI, 0.24-0.89）。中位OS也有相同的獲益趨勢，兩組分別為18.2個月和8.3個月（HR=0.48，95% CI, 0.24-0.95）。
圖6. DB04研究中HR-/HER2 low患者的PFS和OS獲益
DB04是首個在HER2低表達乳腺癌中進行的III期臨床研究，憑此結果，早在2022年4月27日，FDA就授予T-DXd突破性療法認證，用於治療HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH陰性）的不可切除或轉移性乳腺癌。2022年ASCO全體大會上正式公布了DB04研究的重磅成果，且同步發表於《新英格蘭醫學雜誌》。隨後2022年NCCN V4版乳腺癌指南[1]快速更新，建議T-DXd用於HER2 IHC 1+或2+/ISH-、因轉移性疾病接受過至少一線化療的腫瘤患者，以及HR陽性、對內分泌治療耐葯的患者（1類證據）。且2022年7月5日ASCO官網發布HER2陰性乳腺癌指南更新說明，建議HER2低表達乳腺癌患者應給予T-DXd治療。權威指南的迅速更新提示T-DXd已成為針對HER2低表達晚期乳腺癌的標準治療選擇。
圖7. DB04在ASCO和NEJM同步發表，獲得FDA突破性療法認證，以及NCCN和ASCO指南推薦用於HER2低表達乳腺癌
基於現有研究，HER2低表達乳腺癌臨床治療的發展方向
01 HER2乳腺癌二分法邁入三分法時代
既往HER2陽性標準根據曲妥珠單抗的治療療效定義，不能從曲妥珠單抗獲益的患者被定義為HER2陰性。在這種傳統概念認知下，儘管HER2低表達約佔總體乳腺癌的45%-55%[7]，由於缺乏針對性治療手段且不清楚臨床和生物學意義，HER2低表達不被臨床考慮為特別的亞型。其實HER2低表達的概念很早就已提出，臨床中在原有HER2陰性定義的基礎上，將HER2 IHC 1+或IHC 2+且ISH陰性的患者定義為HER2低表達，而IHC結果為0定義為HER2零表達[8]。
基於HER2低表達患者在早期研究中顯示可從新型ADC藥物治療中獲益，HER2低表達逐漸受到重視。而DB04研究的成功，使得HER2低表達作為臨床治療分型的地位得到充分證實，經過20多年的探索終於擁有個體化的靶向治療，這表明以臨床治療為導向的HER2表達乳腺癌將正式從二分法邁入三分法的新時代。針對HER2低表達的個體化治療，也會進行更多深入的探索，包括新的藥物以及與內分泌治療、免疫治療、化療和其他靶向治療的排兵布陣和聯合應用等等。
02 病理檢測需準確區分HER2低表達和HER2零表達
目前病理實踐中HER2檢測仍是基於二分法的檢測和評分系統，所以大多數病理科醫生更多地關注HER2 IHC 2+或3+，而對IHC 0和1+的精確鑒別存在欠缺。在一項使用現行標準HER2檢測的研究[9]中，使用來自世界各地1400多個實驗室的美國病理學會(CAP)調研數據，結果顯示目前的標準HER2檢測對0和1+病例的評價一致性較差，僅為26%。並且研究發現0和1+之間的不一致性顯著大於2+和3+之間。
雖然讀片專家對2+和3+的一致性只有58%，但其臨床影響不大，因為2+病例在治療前需要通過ISH檢測以指導治療決策的制定，而0和1+的病例則沒有這樣的判讀驗證過程。該結果表明，準確的區分0和1+病例需要受到重視。隨著T-DXd在HER2低表達乳腺癌患者中的治療獲益得到充分驗證，區分IHC 0和1+則顯得越來越重要。在這種趨勢下，要實現HER2低表達的精準檢測，對標本取樣、檢測流程、檢測方法和讀片等都提出了新的要求。
03 HER2是連續變數，HER2低表達cut-off值有待明確
不僅如此，HER2的表達越來越被認為是一個連續變數，關於HER2低表達的cut-off值仍需進一步探索。
2021年SABCS公布的DAISY研究[10]表明，T-DXd不僅針對HER2陽性和HER2低表達乳腺癌療效顯著，在IHC 0患者中也表現出良好的治療活性，中位PFS為4.2個月，最佳緩解率（BOR）為29.7%。需要注意的是，從IHC 0的定義（無染色或≤10% 的浸潤癌細胞呈現不完整的、微弱的細胞膜染色）可以看出來，這類患者並不是HER2完全不表達，而是存在相當一部分患者為更低水平的HER2表達，研究結果說明即便是這類患者也能從T-DXd的治療中獲益。因此，有必要探索出HER2低表達的cut-off值，為更多患者提供從新型ADC藥物治療中獲益的機會。
此外，進一步探索T-DXd在HER2極低表達（IHC 0到1+）乳腺癌患者中治療活性的DESTINY-Breast06研究[11]正在開展，相關研究成果或許將為明確HER2低表達cut-off值提示重要方向，並有望進一步推動T-DXd獲益人群的精準分層。
新型ADC藥物在HER2低表達乳腺癌中展現出前所未有的治療獲益，具有廣闊的應用前景。但是這也意味著現行的臨床分型治療策略和HER2檢測模式需要進行較大程度的調整，這需要臨床專家和病理醫生相互協作，在新的治療分型時代下，實現更多乳腺癌患者的精準治療獲益。
專家簡介
胡夕春 教授
復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任，臨床試驗機構常務副主任 博士研究生導師
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中國抗癌協會多原發和不明原發腫瘤專委會主委中華醫學會腫瘤分會腫瘤內科專委會副主委
上海市化療質控中心主任
中國研究型醫院學會乳腺專委會副主委
中國抗癌協會乳腺癌專委會常委兼秘書長
上海抗癌協會癌症康復和姑息治療專委會主委
國家食品藥品監督管理局審評中心審評專家
參考文獻：
[1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer(Version 4.2022)
[2]中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範（2021年版）
[3]中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識 ( 2018年版 )
[4]Tarantino P, Jin Q, Tayob N, et al. Prognostic and Biologic Significance of ERBB2-Low Expression in Early-Stage Breast Cancer. JAMA Oncol. 2022 Jun 23.
[5]Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.
[6]S. Modi, W. Jacot, T. Yamashita, et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2203690
[7]Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1951-1962.
[8]2022年CSCO乳腺癌指南
[9]Fernandez AI, Liu M, Bellizzi A, et al. Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue. JAMA Oncol. 2022 Feb 3:e217239.
[10]Diéras V, Deluche E, Lusque A,et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC), regardless HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis (DAISY) . 2021 SABCS. PD8-02.
[11]Home - ClinicalTrials.gov
*此文僅用於向醫學人士提供科學信息，不代表本平台觀點
