前言
幾十年來腫瘤治療發生巨大更迭與創新發展，驅動基因的發現無疑是該領域的一道重要「分水嶺」。靶向藥物的問世開啟了肺癌精準治療時代的大門，從「盲目轟炸」到「精準打擊」，我國肺癌患者平均中位生存期獲得大幅提升。非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的類型，約佔肺癌的85%，其中間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變的檢出率約為3%-7%。針對這一突變，目前已有多種ALK酪氨酸激酶抑製劑（ALK-TKI）獲批上市，患者的治療結局逐漸向兼顧療效與安全性的目標靠攏，推動患者整體治療價值的提升1-2。
2022年3月22日，我國藥品監督管理局批准新一代ALK-TKI布格替尼用於ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的任意線治療，為國內廣大患者帶來了更多希望。對此，醫脈通特邀浙江大學附屬一院周建英教授，解讀ALTA-1L研究數據，分享ALK未滿足需求的應對之策，以及如何提升一線患者的整體治療價值。
專家簡介
周建英教授
浙江大學附屬一院呼吸與危重症醫學科名譽主任
肺部疾病診療中心主任
全國首批呼吸專科醫師培訓基地主任
中華醫學會呼吸病分會全國常委
中國醫師協會呼吸醫師分會常委
中國醫促會胸部腫瘤分會副主委
浙江省醫師協會呼吸醫師分會會長
浙江省醫學會呼吸病分會前任主任委員
強效護腦，更優生存，提高患者整體治療價值
周教授介紹，縱觀近年來靶向治療的研究進展，ALK陽性NSCLC領域可謂「百花齊放」，給患者提供了一線多種的治療選擇，實現長生存獲益的同時，仍存在一些未被滿足的需求，特別是腦轉移和生活質量問題3：
腦轉移高發，貫穿患者整個病程，導致患者預後差；且腦轉移加劇生活質量惡化。
現有一線治療方案單一，如放療雖可緩解腦轉移患者的神經系統癥狀，無法有效延長OS，可能降低生活質量和損傷認知；一代ALK TKI獲益雖有提升，但提升有限，進展仍以顱內進展為主。
周教授指出，布格替尼的上市，為這類患者提供了新的選擇，整體人群中位PFS突破30個月大關，降低疾病進展或死亡風險達57%；同時聚焦腦轉移和生活質量難題，提升患者整體治療價值4。
卓越顱內療效——腦轉患者4年OS率高達71%，降低疾病進展或死亡風險達75%
針對腦轉移難題，周教授指出，根據ALTA-1L研究結果，布格替尼治療腦轉移患者具有突破性療效：
中位PFS達到24個月，對照組5.6個月，HR值0.25（p＜0.0001），這意味著疾病進展或死亡風險降低了75%。
布格替尼是目前唯一提供腦轉移OS率獲益的ALK TKI，4年OS率達71%，這意味著幫助近3/4的腦轉移患者實現4年（以上）的長生存4。真正實現ALK陽性腦轉移患者慢病化。
周教授總結，ALTA-1L研究表明，無論是整體人群還是腦轉移患者，布格替尼均可以提供顯著的長生存獲益。
更優生存質量——布格替尼是首個實現生存與生活質量顯著提升的ALK TKI，提升患者整體治療價值
患者的整體治療價值的提升，除了長生存獲益，還離不開安全性和生活質量的改善。
周教授介紹，布格替尼提供顯著長生存獲益的同時，還兼顧良好安全性4-5。ALTA-1L顯示，布格替尼整體安全性良好，不良反應多為1~2級，可控可耐受；3級及以上的不良反應主要為血液或生化指標提升，無癥狀表現。
周教授補充道，由於ALTA-1L研究設計了劑量導入期，肺部相關不良事件的發生率顯著降低，ALTA-1L研究顯示，布格替尼組早發性肺事件發生率為3%（ALK TKI整體是2%），發生率不高且可通過劑量調整或對症治療進行管理。
同時，布格替尼作為目前*首個實現長生存與生活質量同時顯著獲益的ALK-TKI，顯著改善了多個維度的至惡化時間，特別是臨床關注的顱內功能如認知功能、情感功能等也有一定的臨床獲益4-5。
匠心精神，布格替尼精準結構帶來廣大臨床獲益
卓越的數據離不開機制的特色，結構決定性能。布格替尼從分子結構出發，聚焦顱內癥狀控制6。
通過在分子結構中加入DMPO（二甲基氧化磷）結構，提高布格替尼對ALK的選擇性和藥物活性；
親水基團（弱鹼性增溶基團）的引入，提高了布格替尼的水溶性，改善水溶性和脂溶性的平衡，使布格替尼兼具高溶解性和高滲透性，有利於布格替尼更好的穿透血腦屏障，實現顱內藥物濃度的積累，既可以有效改善顱內癥狀，同時不會引起明顯顱內不良事件。
ALTA-1L研究也證實獨特的結構確實轉化成了顯著的臨床獲益——強效護腦，持久獲益，更優生存。提升一線患者整體治療價值，布格替尼也已被《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》列為一線優選用藥7。
未來已來！精準治療理念深化，肺癌「慢病化」時代終將到來
《健康中國 2030》的願景之一便是要推進重大疾病的精準治療和慢病管理。作為中華醫學會呼吸分會肺癌學組副組長，周教授表示，腫瘤精準醫學的發展日新月異，新葯研究數據層出不窮。為了使更多患者獲益，相關部門加快了新葯上市及適應證擴大的審批進度。目前，腫瘤研究逐漸「擺脫」化療，大踏步進入靶向和免疫治療時代。其中，在肺癌精確診斷和精準治療方面，NGS基因檢測技術為臨床篩選靶向敏感人群、免疫獲益人群和分析追蹤耐葯機制提供了新的手段和依據，結合TKI為肺癌罕見靶點的患者提供精準治療，助力肺癌慢病化。對此，聚焦未滿足需求，重點擊破，是提高患者整體治療價值的重點。此外，腫瘤科醫師也需要不斷學習最新進展，這樣才能跟上醫學發展的腳步，在臨床實踐中更科學、更規範、更精準地用藥。
隨著科技的進步、醫學的發展，肺癌患者的治療選擇會越來越多，肺癌治療將逐漸趨向於精準化、個體化診療，我們有理由相信，不久的將來肺癌將成為可控制的「慢性病」。
參考文獻：
1. 中國臨床腫瘤學會工作委員會. 中國臨床腫瘤學會(CSCO)非小細胞癌診療指南2021[M]. 人民衛生出版社,2021:107-110.
2. 張緒超,陸舜,張力等. 中國間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性非小細胞肺癌診療指南[J].中華病理學雜誌. 2015,44(10):696-703.
3. 中國醫師協會腫瘤醫師分會.肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）. 中華腫瘤雜誌.2021.43(3):269-281.
4. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial[J]. J Thorac Oncol . 2021 Dec;16(12):2091-2108.
5. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al.Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med . 2018 Nov 22;379(21):2027-2039.
6. Huang WS, Liu S, Zou D,et al. Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase. J Med Chem. 2016 May 26;59(10):4948-64.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology: Non⁃Small Cell Lung Cancer (2022 Version 2).
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審批編號：C-APROM/CN/ALUN/0140
審批時間：2022.6
編輯：大圓
排版：Uni
執行：游士
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