導語：當地時間10月12日，莫德納與默沙東聯合宣布，默沙東根據現有的合作和許可協議的條款，行使了聯合開發和商業化個性化癌症疫苗（PCV）mRNA-4157/V940的選擇權。目前，mRNA-4157/V940正在與默沙東的抗PD-1療法KEYTRUDA聯合進行評估，作為莫德納正在進行的2期臨床試驗中高危黑色素瘤患者的輔助治療。根據協議，默沙東將向莫德納支付2.5億美元。
黑色素瘤是最具侵襲性的皮膚癌，生長迅速，死亡風險最高，其僅占所有皮膚癌的1%左右，但卻導致大多數與皮膚癌相關的死亡。由於黑色素瘤的生長速度迅速，治療時間延遲可能就意味著生與死的差異。近年來，黑色素瘤的發病率逐年增加，亟需有效的治療方案。目前，黑色素瘤的治療方式主要包括黑色素瘤手術、淋巴結切除術、轉移瘤切除術、靶向癌症治療、放射療法、免疫療法。此次，莫德納與默沙東聯合開發mRNA癌症疫苗，探索高危黑色素瘤患者的治療，再次豐富了黑色素瘤患者的治療方式。
製藥兩巨頭強強聯合，癌症疫苗研發曙光初現
莫德納是美國著名的mRNA疫苗製造商，其療法理念為使用mRNA讓患者體內的細胞成為藥物療法的「體內工廠」，關注的醫療重點領域包括傳染性疾病、免疫腫瘤學、個性化癌症疫苗、罕見病心血管疾病、自身免疫性疾病。其中個性化癌症疫苗旨在啟動免疫系統，以便患者可以針對其腫瘤突變特徵產生量身定製的抗腫瘤反應來治療癌症。一旦注射到患者體內，疫苗就有可能引導患者的細胞表達選定的新表位，這可能有助於患者的免疫系統更準確地識別並摧毀癌細胞。
莫德納的在研癌症疫苗mRNA-4157/V940旨在通過根據患者腫瘤的突變特徵產生T細胞反應來刺激免疫反應。默沙東的KEYTRUDA是一種抗PD-1療法，通過提高人體免疫系統幫助檢測和對抗腫瘤細胞的能力而發揮作用。KEYTRUDA是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。
圖1 個性化癌症疫苗mRNA-4157的設計（圖源：[5]）
目前聯合療法正在進行二期臨床試驗，共招募了157名高危黑色素瘤患者。完成手術切除後，患者被隨機分配至mRNA-4157/V940（每三周9劑）和KEYTRUDA（每三周200mg）與單獨使用KEYTRUDA約一年，直至疾病複發或出現不可接受的毒性。KEYTRUDA被選為試驗中的比較藥物，是因為它是高危黑色素瘤患者的護理標準。該項試驗的主要終點是無複發生存期，次要終點包括無遠處轉移生存期和總生存期，兩家公司預計將在今年第四季度公布臨床數據。
根據2016年制定並於2018年修訂的協議，默沙東將向莫德納支付2.5億美元，以行使包括mRNA-4157/V940在內的個性化癌症疫苗的選擇權，並將合作開發和商業化癌症疫苗。這筆款項將由默沙東在2022年第三季度支出，並計入其非公認會計準則業績，在這一合作下，默沙東和莫德納將平等分擔成本和利潤。受此消息影響，莫德納和默沙東的股價均有所上漲。
針對此次合作，莫德納總裁醫學博士Stephen Hoge表示：「自2016年以來，我們一直在與默沙東就PCV開展合作，並共同推進mRNA-4157作為與KEYTRUDA聯合使用的研究性個性化癌症治療，取得了重大進展。隨著本季度PCV數據的預期，我們對mRNA技術作為癌症管理新治療範式的影響感到興奮。繼續與默沙東建立戰略聯盟是一個重要的里程碑，因為我們將在多個治療領域開展有前景的臨床項目中繼續發展我們的mRNA平台。」
默沙東研究實驗室高級副總裁兼全球臨床開發負責人、首席醫學官埃利亞夫·巴爾博士表示：「默沙東在免疫腫瘤學方面的專業知識與莫德納開創性的mRNA技術相結合，這一長期合作產生了一種新的定製疫苗方法。我們期待與莫德納在聯合KEYTRUDA推進mRNA-4157/V940上的合作。」
生物製藥行業兩大巨頭強強聯合，相信未來這款個性化癌症疫苗可以取得不錯的治療成果，造福廣大患者。
癌症疫苗取得長足進展，抗癌領域的夢想有望實現
癌症疫苗主要可以分為預防性癌症疫苗、治療性癌症疫苗、個性化新生抗原疫苗。子宮頸癌以及部分種類的肝細胞癌是由病毒所誘發，對抗這些病毒的疫苗比如人乳頭瘤病毒和乙肝疫苗就可以防治這些癌症，這些疫苗就是預防性癌症疫苗。治療性癌症疫苗又分為抗原癌症疫苗、全細胞癌症疫苗、樹狀細胞癌症疫苗、DNA癌症疫苗等，主要通過增強患者的免疫系統強化其對癌細胞的攻擊力，從而起到摧毀癌細胞的作用。目前，癌症疫苗正朝向乳腺癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、腎癌等發展。
在mRNA藥物排名前十的適應症中，腫瘤免疫治療僅次於新冠病毒排名第二。4月，荷蘭癌症研究所的醫學博士John Haanen展示了BioNTech正在進行的基於mRNA的癌症疫苗首次人體試驗數據，該試驗評估了BNT211在晚期實體瘤患者中的療效。
BNT211包括兩種藥物產品，一種針對癌胚抗原CLDN6的自體CAR-T細胞療法和一種編碼CLDN的CAR-T細胞擴增RNA疫苗，它基於BioNTech的mRNA-lipoplex技術，以提高過繼轉移細胞的持久性和功能性。適應症包括睾丸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、肉瘤和胃癌。
試驗結果表明，14名可評估患者中有6名顯示部分緩解，5名患者病情穩定、靶病灶縮小。除了展示整體靶向功效外，也驗證了mRNA技術在傳染病領域之外的應用可行性。
在2022年美國臨床學會年會上，MSK癌症中心的Vinod Balachandran博士分享了BioNTech公司基於mRNA的個體化新生抗原特異性癌症疫苗BNT122與PD-L1抗體Atezolizumab和mFOLFIRINOX 化療聯用，在接受手術切除治療胰腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗中的安全性和耐受性研究成果。
圖2 BNT122在各類癌症中的研究階段（圖源：BioNTech官網）
試驗結果表明，從16名接受BNT122治療的患者中讀取的數據顯示，BNT122與atezolizumab聯用具有良好的耐受性，且該治療在50%的患者中誘導了新的新抗原特異性T細胞反應。基於這些數據，BioNTech 和 Genentech 正在計劃一項隨機研究，以進一步評估BNT122聯合atezolizumab和化療對切除胰腺導管腺癌患者的療效和安全性。
BioNTech和Regeneron Pharmaceuticals正在合作開發一種用於晚期黑色素瘤的 mRNA 疫苗 BNT111，該疫苗處於II期。去年年底，FDA 根據「現有的臨床前和臨床數據顯示BNT111有可能克服目前治療無法手術的耐葯晚期黑色素瘤的局限性」，授予疫苗快速通道稱號。
圖3 BNT111正處於臨床Ⅱ期階段（圖源：BioNTech官網）
此外，對莫德納來說，除了mRNA-4157/V940，其還擁有KRAS疫苗（mRNA-5671）、檢查點疫苗（mRNA-4359）以及癌症治療領域的其他疫苗。
圖4 莫德納正處在研發階段的mRNA癌症疫苗（圖源：莫德納官網）
相信隨著研發的進一步深入，癌症疫苗定會成功造福廣大癌症患者！
撰文|木子久
排版|文競擇
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參考資料：
[1]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Merck-and-Moderna-Announce-Exercise-of-Option-by-Merck-for-Joint-Development-and-Commercialization-of-Investigational-Personalized-Cancer-Vaccine/default.aspx
[2]https://www.163.com/dy/article/HJHTKQ3705349C3E.html
[3]https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-presents-positive-preliminary-phase-12-data-first-class/
[4]https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/positive-phase-1-data-mrna-based-individualized-neoantigen
[5]https://s29.q4cdn.com/435878511/files/doc_presentations/2022/09/Moderna-Final-R-D-Day-Slides_PDF-(09.08.22).pdf
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