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分子檢測在腫瘤治療的重要性日益凸顯。PARPi維持治療給卵巢癌患者帶來了56個月的無進展生存期（PFS），但其一線治療依賴於BRCA/HRD檢測。在其他的婦科腫瘤中，新的生物標誌物探索也為治療指明了方向。
2022年中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會、第十九屆全國婦科腫瘤學術大會於2022年9月15日-18日線上召開。在遺傳諮詢專場會議上，來自中國醫學科學院北京協和醫院的吳鳴教授為我們帶來《婦科腫瘤基因檢測的新進展》的專題報告。
目前已知的DNA損傷應答與修復機制有8種，其中，同源重組修復（HRR）通路變異與多種癌症發生相關。
HRR是一種精準度極高的DNA雙鏈斷裂修復方式。當HRR通路變異時，就會引起同源重組缺陷（HRD），導致基因不穩定，從而導致各種癌症的發生。
臨床問題1 | 基因檢測在新輔助化療前還是後？不同時期結果不同！ |
在臨床上，腫瘤新輔助化療前後腫瘤樣本的HRD檢測比例也是大家比較關心的話題。腫瘤化療後，會出現部分腫瘤消失，甚至有些患者能獲得完全緩解（CR），在這個時候如何去做基因檢測？
2022年SGO會議有篇壁報（139.5）對比腫瘤不同化療緩解評分（CRS），不同病理類型的卵巢癌樣本的HRD分數進行研究。
研究發現：
①在CRS評分2-3的切除樣本中，HRD檢測失敗率較高，CRS評分為1的樣本2-3倍，活檢樣本的3倍；
②在不同病理亞型的卵巢癌患者中，HRD檢測均可行；
③具有某些特徵的患者HRD比例較高，例如高級別漿液性癌、癌肉瘤、CRS2-3等。
吳鳴教授表示：考慮到新輔助化療後，CRS2-3的樣本，有較高可能腫瘤佔比較低，導致HRD檢測失敗。因此建議在新輔助化療前進行穿刺送檢。同理不建議送檢腹水等細胞學樣本。
臨床問題2 | 細胞增殖活性（Ki67）與卵巢癌PARPi治療的療效有關 |
眾所周知，Ki67可反映腫瘤細胞的增殖活性，在一定程度上反映惡性程度。2022 歐洲腫瘤內科學會年會 （ESMO）會議公布了一篇摘要（NO.590），這篇研究發現，Ki67表達水平與BRCAwt 鉑敏感複發（PSR）卵巢癌患者使用PARPi維持治療相關.。
研究發現：
①高Ki67表達的患者採用PARPi療效更好；
②Ki67高表達的患者生存更好。
臨床問題3 | 是否存在生物標誌物動態監測卵巢癌PARP抑製劑耐葯情況？ |
2022 美國婦科腫瘤學會年會（SGO）科學全體會議Ⅱ發布了一篇文章（#102）關於循環腫瘤DNA（ctDNA）動態監測卵巢癌PARP抑製劑耐葯情況的研究。本研究是通過利用連續循環腫瘤DNA（ctDNA）監測進行PARP抑製劑響應預測的效果。
ctDNA監測PARP抑製劑治療前、後基因變化：
研究發現：
在PARPi治療前、後突變基因會發生變化，包括HRD相關基因、細胞周期相關基因、治療後特定基因。
BRCA回復突變示意圖：
眾所周知BRCA回復突變是使用PARPi過程中產生耐葯的重要原因。
研究發現：
① 總體腫瘤突變負荷增加，包括調節細胞周期的基因；
② 通過ct-DNA可以識別BRCA回復突變；
③ 對於PARPi進展患者，連續收集監測ct-DNA可以為個性化治療提供有用的線索。
臨床問題4 | 液體活檢在卵巢癌預後的價值 |
循環腫瘤DNA（ct-DNA）檢測是一種液體活檢方式，可通過外周血獲得。ctDNA可反映當下患者的情況，持續監測病情。而組織樣本基因檢測只能反應患者當時手術的情況，不能反映患者當下的情況。
2022 ESMO會議上發布一篇摘要（NO.588）關於ct-DNA檢測在卵巢癌預後的價值的研究。
研究結果發現組織和血液檢測的一致性為91.1%。有1例患者為ct-DNA陽性但組織檢測為陰性，6例患者組織陽性但學院ct-DNA為陰性；在化療後六個月仍有ct-DNA殘留的患者預後差。
研究發現：
ct-DNA檢測可用於卵巢癌預後評估。
如果ct-DNA在治療過程中監測突變基因轉陰性（藍色曲線），預後最好；如果ct-DNA監測結果持續陽性（紅色曲線），預後最差；如果ct-DNA陰性轉陽性（綠色曲線）預後也會變差。
臨床問題5 | 低級別漿液性癌（LGSOC）基因組圖譜與臨床結局的相關性？ |
2022 SGO會議的LBA專場的一篇關於低級別漿液性癌（LGSOC）的基因組圖譜及其對臨床臨床結局的影響的文章（#246）。
此篇文章作者之前用一代測序檢測低級別漿液性癌（LGSOC），研究發現LGSOC存在MAPK信號通路突變，此突變率高達50%，其中最常見的是KRAS突變，其預後極好（中位OS=106.8個月）。該研究者通過NGS對LGSOC的基因組圖譜進一步研究，研究結果和一代測序的研究結果一致。
研究結果：
結果顯示：有MAPK通路突變（紅色曲線）患者的中位PFS及中位OS均大於無MAPK通路突變（藍色曲線）患者的中位PFS及中位OS。
本篇文章研究結論：
①攜帶MAPK通路突變的LGSOC患者具有顯著的PFS和OS獲益；
②年齡<35歲的女性預後比年齡≥35歲的女性差；
③腫瘤無MAPK突變的女性，預後相對差，需要更好的治療方法。
臨床問題6 | PPP2R1A功能缺失突變與免疫治療卵巢透明細胞癌額外獲益 |
2022 SGO科學全體會議上分享了一篇PPP2R1A功能缺失突變與免疫檢查點抑製劑治療卵巢透明細胞癌額外獲益相關的研究（#365）。
研究發現，PPP2R1A突變的卵巢透明細胞癌患者（紅色虛線）的總生存期（OS）長於無PPP2R1A突變的卵巢透明細胞癌患者（藍色曲線）的OS。結果說明PPP2R1A突變的患者能從免疫治療中顯著獲益。
左圖：在ARID1A突變的基礎上，PPP2R1A突變（紅色虛線）患者的OS長於無PPP2R1A突變（藍色曲線）患者，具有顯著統計學差異；右圖：在無PPP2R1A突變基礎上，ARID1A突變（紅色虛線）患者的OS與無ARID1A突變（藍色曲線）患者的OS均較短。
結果表明：PPP2R1A突變對生存的影響與卵巢透明細胞癌中常見的ARID1A突變無關，只要存在PPP2R1A突變，患者均能從免疫抑製劑治療中顯著獲益。
左圖：接受免疫療法中，PPP2R1A突變（紅色曲線）的OS明顯長於無PPP2R1A突變（藍色曲線）的OS；右圖：接受其他療法，PPP2R1A突變（紅色曲線）的OS明顯與無PPP2R1A突變（藍色曲線）的OS均較短。
結果表明：在接受免疫檢查點阻斷劑（ICB）治療的其他癌種中，PPP2R1A突變同樣與生存期延長有關。接受其他療法，無論是否存在PPP2R1A突變患者均無法獲益。
本篇文章研究結論：
①功能缺失性PPP2R1A突變與卵巢透明細胞癌（OCCC）患者接受ICB治療的額外獲益相關；
②相比ARID1A，PPP2R1A更適合作為ICB治療獲益的生物標記物，它有可能是新型治療靶點；
③在治療過程中，首次進展後可能再次出現緩解。
本文來源：醫學界病理頻道
本文作者：洪美玲
審核專家：董林教授 中國醫學科學院腫瘤醫院
責任編輯：Sweet
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