卵巢癌患者中，約15%存在胚系BRCA突變，約25%存在腫瘤BRCA突變（包括胚系+體系），約50%存在同源重組修復缺陷（HRD）。BRCA陰性和/或HRD陰性的患者因對引起DNA斷裂的鉑類藥物和PARPi的敏感度較陽性患者低，所以預後相對較差。令人欣慰的是，PRIMA研究結果證實[1]，對於HRD陰性的患者，尼拉帕利也能使疾病進展或死亡風險下降32%。基於這樣的循證依據，本例HRD陰性患者應用了尼拉帕利一線維持治療，數據截至2022年1月達1年未見複發。本文詳述此例診治經過及尼拉帕利的良好療效帶來的啟發。
郭朋 教授
中山大學附屬第一醫院婦產科
畢業於北京協和醫學院；醫學博士；熟練掌握婦產科常見病，多發病以及複雜疑難疾病的診斷和治療，尤其對婦科惡性腫瘤如子宮頸癌，子宮內膜癌，卵巢癌等的診斷與綜合治療具有一定的臨床工作經驗。
01 病例回顧
基本資料
患者，女性，54歲。既往史：8年前外院行「宮頸錐切術」，具體不詳；曾行「腸息肉切除術」，有「青黴素」過敏史。
治療經過
✔第一階段：新輔助化療（NACT）+間歇性腫瘤細胞減滅術（IDS）+術後化療
2020-05-14患者因「腹脹4月余，加重1月余」收住我院。4月余前無明顯誘因出現右下腹疼痛，呈持續性隱痛，近2年磕碰後易出現瘀斑。
一般查體：腹平軟，右下腹有壓痛、反跳痛，余（-）。
輔助檢查：
血常規、風濕免疫疾病相關檢查（2020-05-15）未發現顯著異常。
骨穿骨髓增生活躍、粒系比例正常，紅系比例增高，可見巨核細胞，血小板不少。
PET-CT（2020-05-15）1.闌尾及周圍代謝活躍，未見明顯結節或腫塊；2.中下腹腹腔局部脂肪間隙模糊並散在斑點狀密度增高影，盆腔腹膜不規則增厚；3.右內乳、右側髂血管後方腫大淋巴結，大小約1.5×1.6cm；4.食道下端代謝較活躍，可建議食道鏡檢查。
胃鏡腸鏡未見異常。
腫瘤標誌物（2020-05-15）：CA125 107.10U/ml；CA15-3 44.50U/mL。
婦科彩超（2020-05-15）提示子宮肌瘤。
圖1 婦科彩超（2020-05-15）
CT（2020-06-02）：1.考慮闌尾炎可能性大，鄰近腸管分界不清，未除外粘連可能；2.中下腹腔腹膜炎，中下腹腔及右側髂血管旁多發淋巴結影，考慮炎性淋巴結可能。
2020-06-04行腹腔鏡探查，術中冰凍病理：（大網膜結節、左卵巢）惡性腫瘤，待IHC。進行腹式全子宮切除+雙附件切除+大網膜切除+右半結腸切除+膈肌、腸系膜及盆底結節切除，術畢肉眼殘存腫瘤<1cm。
術後病理：1.（大網膜）網膜組織中見多灶腺癌浸潤，符合轉移癌；2.（腫瘤大體）闌尾、小腸和結腸各肌層及漿膜層均見低分化腺癌浸潤。免疫組化：2K號蠟塊癌細胞PAX-8（+），CK7（+）、WT1（+），CR（-），MC（-），Vimentin（-），CDX-2（-），CK20（-），M-CEA（-），P53約10%（+）。結合HE形態及免疫組化結果，病變符合低分化腺癌，考慮卵巢來源。3.（子宮及右側卵巢）卵巢組織內見低分化腺癌，癌組織累及輸卵管壁；子宮多發性平滑肌瘤慢性宮頸炎，萎縮性宮內膜。宮頸管、雙側宮旁組織未見癌；4.（左側腹壁結節）纖維組織內見癌組織浸潤，符合轉移癌。
診斷：1.卵巢低分化腺癌IVB期（內乳淋巴結轉移）2.慢性闌尾炎3.凝血功能異常（繼發性）4.子宮肌瘤。
術後6個療程化療（2019-06-30至2020-10-29）：予白蛋白結合型紫杉醇260mg/m2+卡鉑AUC=5-6（iv.drip）。
NACT後再次評估，腫瘤標誌物水平下降：CA125 4.80U/ml，HE4 32.90pmol/L。
圖2 腫瘤標誌物變化曲線
療效評價：PET-CT結果（2020-12-23）：肝右葉下極邊緣（緊貼結腸吻合口處）軟組織結節，代謝活躍，SUVmax為4.9，擬腫瘤轉移，建議複查；右下腹腸系膜區數個稍大淋巴結，較大者約1.0cm×0.6cm，邊界清，部分FDG攝取輕度增高，SUVmax為1.6，建議複查。
患者基因檢測結果：HRD陰性。
✔第二階段：PARPi一線維持治療
2021-01患者開始服用尼拉帕利200mg qd至今，患者無明顯不良反應，未發生劑量減停，皮膚未見明顯瘀斑。維持治療期間訪血常規指標（圖3-4）、隨血清腫瘤標誌物水平（圖5）在正常範圍內波動；隨訪CT未見明顯複發徵象。
圖3 維持治療期間血紅蛋白水平變化情況
圖4 維持治療期間血小板水平變化情況
圖5 維持治療期間中性粒細胞水平變化情況
圖6 維持治療期間APTT水平變化情況
圖7 維持治療期間血清CA125水平變化情況
病例總結
2020-05患者因腹痛4月余，加重1月至我院就診，腹腔鏡探查後，病理診斷為「卵巢低分化腺癌IVB期伴內乳淋巴結轉移」，行腹式全子宮切除術，採用白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑方案化療6個療程達PR。基因檢測結果：HRD陰性。2021-01開始服用尼拉帕利200mgqd一線維持治療，數據截至2022年1月已達1年，未見複發。維持治療期間皮膚未見明顯瘀斑，血常規指標、血清腫瘤標誌物水平在正常範圍內波動。且安全性良好，未見明顯不良反應。
03 專家點評
何勉 教授
中山大學附屬第一醫院 婦產科主任
中山大學附屬第一醫院婦產科教研室主任；研究生導師；廣東省醫學會婦科腫瘤專業委員會副主任委員；廣東省抗癌協會婦科腫瘤專業委員會副主任委員；國家癌症中心國家腫瘤質控中心卵巢癌質控專家委員會委員；中國腫瘤臨床學會（COSO）婦科腫瘤專家委員會委員；中國抗癌協會腹膜腫瘤專業委員會委員；廣東省醫學會婦產科學分會宮頸病變和陰道鏡學組副組長；廣東省抗癌協會遺傳性腫瘤專業委員會委員；廣東省健康管理學會婦科專業委員會副主任委員；廣東省健康管理學會婦科腫瘤多學科協作專委會副主任委員；廣東省醫院協會臨床科主任管理分會委員；獲得廣東省三八紅旗手、羊城好醫生、嶺南名醫、南粵巾幗好醫師等榮譽。
專家點評
卵巢上皮癌的預後主要與患者的年齡、分期、病理分級、術後殘餘腫瘤大小、對化療藥物敏感程度以及基因突變情況等有關。其中，分期越早，預後越好。Ⅲ期卵巢癌的5年生存率為30％～40％；IV期卵巢癌僅為10％。基因突變方面，既往已有PARP抑製劑在BRCA突變或是HDR陽性患者中的證據，但是對於HRD陰性患者，臨床亟待破局的維持治療藥物。本例患者腫瘤呈低分化，分期為IVB期，伴內乳淋巴結轉移，HRD陰性，預後不良因素多，提示易複發，預後差。術後應用含鉑化療達PR，此時基於充足的循證醫學證據，科學選擇維持治療藥物至關重要。考慮患者複發的可能性大，結合不同PARP抑製劑在HRD陰性卵巢癌患者中的循證數據，選擇應用尼拉帕利一線維持治療。
探索尼拉帕利一線維持治療在中國全人群中的治療價值的PRIME研究結果顯示[2]，無論生物標誌物狀態如何，尼拉帕利組mPFS均獲益。HRD陰性患者尼拉帕利組對比安慰劑組的mPFS分別為14.0個月和5.5個月（HR=0.41；95%CI: 0.25-0.65；P<0.001）。PRIME研究前瞻性的表明，無論HRD狀態，與安慰劑相比，尼拉帕利個體化起始劑量作為新診斷晚期卵巢癌一線維持治療，具有統計學意義的PFS獲益。且安全性良好，僅有6.7%的患者因不良事件而終止治療。目前我國多項指南推薦尼拉帕利單葯作為一線含鉑化療後的維持治療[3]。
本例患者應用尼拉帕利一線維持治療數據截至2022年1月，無進展生存期已達1年，延緩了疾病複發。且依從性及安全性良好，未發生劑量減停。本病例提示尼拉帕利在晚期卵巢癌伴轉移經含鉑化療達PR的HRD陰性患者中，經個體化給葯，同樣可以取得優異療效，且耐受性良好。期待未來尼拉帕利能帶來更多的循證醫學證據，實現病患的最大臨床獲益。
參考文獻
[1]Gonzalez-Martin A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2019; 381(25): 2391–2402.
[2]Li N,Zhu J,Yin R,et al. Efficacy and safety of niraparib as maintenance treatment in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer using an individualized starting dose(PRIME Study): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Presented at: 2022 SGO Annual Meeting on Women』s Cancer; March 18-21, 2022. Phoenix, Arizona.
[3]中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會.中國卵巢上皮性癌維持治療指南(2021)［J］.中國實用婦科與產科雜誌,2021,37(6):640-649.
