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痛风是一种常见、反复发作的急性炎症性关节炎[1]，随着生活水平的提高和饮食结构的改变，痛风的发病率逐年增加。
痛风在心血管疾病患者中普遍存在，大量研究证明痛风与心血管疾病相关，包括心肌梗死、心衰、高血压等，是心血管疾病的危险因素。秋水仙碱原本是痛风中的常见用药，在近年的研究中被发现可用于预防心包疾病、冠状动脉疾病和心房颤动等炎症性心脏病患者的心血管事件，也进一步证明了痛风与心血管事件的相关性[2]。
但痛风发作与心血管事件的短期相关性尚未可知。
近日，诺丁汉大学的Edoardo Cipolletta团队就痛风与心血管事件的短期相关性在JAMA上发表了重要研究结果[3]，发现痛风发作与短期心血管事件发生率增加有关，为临床工作中对痛风发作后的心血管事件进行早期预防提供了重要理论支持。
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下面我们来看看这项回顾性观察研究是如何开展的。
痛风发作情况通过住院信息、初级保健门诊、处方（非甾体抗炎药、糖皮质激素或秋水仙碱）来确定。心血管事件定义为急性心肌梗死或中风（缺血性或出血性）。
研究包括1997年1月1日至2020年12月31日期间英格兰临床实践研究数据链中年龄≥18岁的痛风患者，排除了第一次诊断痛风前在数据库中注册时间少于一年的患者，以及第一次痛风咨询与心血管事件记录为同一日期的患者，采用了巢式病例对照研究和自身对照的病例系列研究(SCCS)进行分析。
巢式病例对照研究共纳入62574名痛风患者，自身对照的病例系列研究共纳入了1421名痛风发作且发生心血管事件的患者，评估痛风发作是否与近期内心血管事件发生率的增加有关。
巢式病例对照研究队列
研究结果发现，巢式病例对照研究中，新诊断的痛风患者，有10475名病人在痛风发作后续发生了至少一次心血管事件，而52099位患者没有发生相关心血管事件。
与未发生心血管事件的患者相比，发生心血管事件的患者在前60天内痛风发作的几率明显升高(2.0% vs 1.4%；adjusted OR，1.93）。而在心血管事件发生前61至120天的时间段内，患者痛风发作率同样比未发生心血管事件的患者更高(1.6% vs 1.2%；adjusted OR，1.57）。时间再向前推，心血管事件发生前121-180天，两组患者的痛风发作率则没有发现明显差异。
心血管事件与事件前痛风发作之间的关系（巢式病例对照研究）
自身对照的病例系列研究观察时间长达720天，总体上看，患者痛风发作后的心血管事件发生率逐渐降低。患者痛风发作后的第0-60天，心血管事件的发生率为2.49每1000人/天；在61至120天，发生率为2.16每1000人/天；121-180天，发生率则为1.70每1000人/天。
痛风发作与心血管事件发生的关联随着时间的推移逐渐减弱。在痛风发作前150天或发作后181天至540天的时间段，心血管事件发生率为1.32每1000人/天。最终的研究结果显示，在痛风患者中，痛风发作与心血管事件的短期风险增加有关。自身对照的病例系列研究以自身作为对照，控制了所有固定的混杂变量，进一步证实了巢式病例对照研究的结果，增加了此项研究结果的可信度。
首次痛风发作与心血管事件的相关性分析（自身对照的病例系列研究）
痛风发作的特征是NLRP3炎症小体激活而引起的中性粒细胞为主的急性炎症[4]。中性粒细胞性炎症与动脉粥样硬化的斑块不稳定和破裂有关[5]。活化斑块内的炎症细胞上调了反应蛋白，包括金属蛋白酶和肽酶，并促进氧化应激，这些都加剧了斑块的不稳定[6]。这可能部分解释了痛风发作和后续短期内的心血管事件发生风险之间的联系。
当然，由于这是观察性研究，我们并不能得到痛风发作与心血管事件的因果关系，其次，由于缺乏临床数据，痛风的严重程度在分析中没有得到控制。但此研究结果依然为痛风与心血管疾病的相关研究工作及临床实践提供了重要提示，强调临床医生需要注意患者痛风发作与心血管事件的相关风险，提前做好预防措施。我们也可以据此优化患者管理流程，可对近期心血管事件的风险进行分层，根据不同的分层进行更精确的干预措施。
参考文献：
[1] Dalbeth N, Gosling AL, Gaffo A, Abhishek A. Gout [published correction appears in Lancet. 2021 May 15;397(10287):1808]. Lancet. 2021;397(10287):1843-1855. doi:10.1016/S0140-6736(21)00569-9
[2] Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-1847. doi:10.1056/NEJMoa2021372
[3] Cipolletta E, Tata LJ, Nakafero G, Avery AJ, Mamas MA, Abhishek A. Association Between Gout Flare and Subsequent Cardiovascular Events Among Patients With Gout. JAMA. 2022;328(5):440-450.doi:10.1001/jama.2022.11390
[4] Martinon F, Pétrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature. 2006;440(7081):237-241. doi:10.1038/nature04516
[5] Ionita MG, van den Borne P, Catanzariti LM, et al. High neutrophil numbers in human carotid atherosclerotic plaques are associated with characteristics of rupture-prone lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 010;30(9):1842-1848. doi:10.1161/ATVBAHA.110.209296
[6] Musher DM, Abers MS, Corrales-Medina VF. Acute Infection and Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2019;380(2):171-176. doi:10.1056/NEJMra1808137
责任编辑丨王雪宁
