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速来打开全新研究进展！
随着对非小细胞肺癌（NSCLC）生物学本质的不断探索与揭示，NSCLC精准治疗蓬勃发展，除了EGFR、ALK等常见靶点以外，HER2也成为全球研究者关注的热点与焦点，目前已有多种在研靶向HER2的药物。一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月3-7日举行，给全球癌症诊疗领域医生和从业者带来前沿、权威的学术盛宴。本文摘取了本次ASCO大会上部分HER2靶点相关的NSCLC领域研究，以飨读者。
中国NSCLC患者HER2的突变情况和特征“揭秘”
HER2突变已成为NSCLC的治疗靶点，但其临床病理学特征尚未详细阐明。在本回顾性研究中，研究者使用二代测序（NGS）检测HER2激活突变（摘要号：8546）[1]。
在21745例NSCLC患者共发现686个HER2激活突变，12例患者携带双HER2激活突变。在这12例患者中，平均年龄为58岁（范围为13-90岁），59.6%的患者为女性，88.2%的患者被诊断为肺腺癌。674例患者检测到47个HER2激活突变亚型，最常见的激活突变是Y772\U A775dup（55.0%，371/674），其次是G776delinsVC（8.3%，56/674）、S310F（7.7%，52/674）、G778\U P780dup（5.6%，38/674）和V659E（4.1%，28/674）。
HER2激活突变最常发生在酪氨酸激酶结构域（TKD）（80.1%），包括20号外显子（76.2%）、19号外显子（3.0%）和21号外显子（1.2%）突变。此外，13.2%的HER2激活突变发生在细胞外结构域，5.5%发生在跨膜结构域。
图1 中国NSCLC患者HER2激活突变的突变特征
23.1%（156/674）HER2激活突变患者可评估并发突变、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）状态。在这些患者中，HER2激活突变最常与TP53（54/156）和EGFR（21/156）发生共突变。非TKD突变患者的EGFR突变频率远高于TKD突变患者（56.7%vs3.2%，P<0.001），但TP53无差异。所有这些患者均为微卫星稳定型（MSS）和低肿瘤突变负荷（TMB）。
HER2 20号外显子插入突变NSCLC的真实世界频率
HER2 20号外显子插入突变是围绕20号外显子的两个关键区域聚集的框内插入或重复：α-C螺旋[氨基酸（AA）770-774]，α-C螺旋后的环[氨基酸（AA）775-783]。本研究使用来自NSCLC患者的真实单倍体基因组数据，通过插入位点确定HER2 20号外显子插入突变的频率（摘要号：e15026）[2]。
从单倍体基因组数据来看，18205例NSCLC患者中有284例（1.56%）存在HER2 20号外显子插入突变：72.2%位于螺旋中，27.8%位于环中。最常见的3个插入位点是Y772\U A775dup（71.5%）、G776delinsVC（11.3%）和G778\U P780dup（6.0%）。
表1 HER2 20号外显子插入突变的类型
HER2突变NSCLC患者对于免疫治疗反应欠佳
免疫检查点抑制剂（ICIs）对HER2突变（包括HER2 20号外显子插入）的NSCLC患者的疗效不佳。本研究旨在探讨ICIs对携带HER2 20号外显子插入和非携带HER2 20号外显子插入突变的NSCLC患者的疗效和免疫特征（摘要号：2591）[3]。
研究共纳入117例符合条件的患者，其中37例接受了后续ICIs治疗。与非携带HER2 20号外显子插入突变的NSCLC患者相比，携带HER2 20号外显子插入突变患者的PD-L1 TPS评分并无显著差异，但突变数显著降低（3.0 vs.6.2 muts/人，p<0.01）。
在接受ICIs的37例患者中，与携带HER2 20号外显子插入突变患者相比，非携带HER2 20号外显子插入突变患者的中位无进展生存期（PFS）（13.5 vs.4.4个月，HR：0.31，95%CI：0.14-0.71）以及中位中生存期（OS）都较长（27.5 vs.8.1个月，HR：0.47，95%CI：0.20-1.14）（如下图）。
图2 研究PFS&OS结果
此外，携带HER2 20号外显子插入突变患者的肿瘤基质中的CD4+T细胞密度似乎低于非携带HER2 20号外显子插入突变患者（300.5 vs.1288.0/mm2，p=0.08）。
另一项研究评估了HER2扩增的NSCLC患者接受ICIs治疗的有效性。18例转移性HER2扩增的NSCLC患者在进展后单独接受ICI作为一线治疗或后续治疗，组织学亚型包括腺癌（78%）和鳞状细胞癌（22%）。中位TMB为9.2muts/Mb，中位OS为11个月（95%CI：4-37）；6个月和12个月生存率分别为67%（95%CI：40%-83%）和49%（95%CI：25%-70%）；中位PFS为2个月（95%CI：1-7）（摘要号：e21098）[4]。总之，HER2扩增的NSCLC患者对ICIs治疗的反应不佳。
ctDNA水平监测或能用于预测Poziotinib疗效
血浆样本中的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平能够实时评估患者治疗期间肿瘤突变状态和肿瘤负荷。Poziotinib是一种口服HER2-TKI，用于治疗携带HER2 20号外显子插入突变的NSCLC患者。
在本研究中，研究者评估了一线以及二线使用Poziotinib的NSCLC患者系列血浆样本中HER2 20号外显子插入突变以及其它驱动基因的变化，并比较了根据RECIST1.1标准评估的临床疗效。研究者收集了入组患者在基线检查时、C3D1（第3周期第1天）时、每隔一个周期的第1天的血浆样本，直到疾病进展（摘要号：3051）[5]。
研究共入组了23例NSCLC患者（包括一线与二线），基于血浆样本与基于组织的二代测序（NGS）的一致性为95%。7例患者通过C7D1（第7周期第1天）进行了系列检测，以评估并比较ctDNA动态变化与临床疗效。每天一次服用16mg Poziotinib的7例连续受试患者中，有5名（71%）患者在C3D1处检测不到HER2 20号外显子插入突变，这与肿瘤反应相关。在5例患者中，有2例患者观察到肿瘤逃逸（PD），这与剩余3例≥部分缓解（PR）患者血浆中HER2 20号外显子插入突变变异等位基因频率（VAF）的增加相关。值得注意的是，ctDNA中HER2 20号外显子插入突变VAF增加发生在肿瘤逃逸之前。
因此，连续监测ctDNA是一种潜在的预测治疗反应和疾病进展的生物标志物，未来仍需要在更大的人群中进行评估。
本次ASCO大会上更新的HER2相关研究给予了临床医生以新思路，希望随着研究的不断进展，HER2突变NSCLC能够有进一步的突破，HER2突变NSCLC患者将迎来更多治疗选择。
参考文献：
[1] Fan Xu, et al. Molecular characteristics of ERBB2-activating mutations in Chinese patients with NSCLC. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 8546)
[2]Li Yang, et al. Real-world frequency of non-small cell lung cancer with ERBB2 exon 20 insertion (Exon20ins) mutations by site of insertion. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr e15026)
[3]Hai-Yan Tu, et al. Efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with non–small cell lung cancer harboring ERBB2 exon 20 insertions and non-ERBB2 exon 20 insertions. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 2591)
[4]Raymond DeMatteo, et al. Clinical outcomes of immune checkpoint inhibitors in HER2-amplified non-small cell lung cancers. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr e21098)
[5]Arunthi Thiagalingam, et al. Circulating tumor DNA (ctDNA) in HER2 exon 20 insertion mutations and responses in NSCLC HER2 exon 20 insertion treated with poziotinib. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3051)
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