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CDK4/6i经治策略仍待探索，中国学者证实达尔西利+西达本胺+内分泌治疗具备潜在疗效。
2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于2024年5月31日至6月4日在美国芝加哥举行。本次大会公布了多项乳腺癌领域的最新成果，近年来，随着内分泌联合靶向治疗逐渐成为HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的主流治疗选择，如何破解CDK4/6抑制剂耐药难题，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者制定合理的后续治疗方案成为临床探讨热点。本次大会中，解放军总医院第五医学中心王涛教授牵头开展的一项达尔西利+西达本胺+内分泌治疗CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的初步研究成果（摘要号：e13072）获大会摘要发表[1]，医学界肿瘤频道特邀王涛教授深入解读该研究数据，并分享其重要临床意义。
post-CDK4/6i尚无标准推荐，
CDK4/6i+HDACi+内分泌治疗成为重要探索方向
HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，内分泌治疗是其主要的全身治疗手段。乳腺癌内分泌治疗历经百年发展历史，目前已经全面进入内分泌联合靶向治疗时代。CDK4/6抑制剂联合内分泌作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗选择，已在临床实践中得到了广泛应用。但在CDK4/6抑制剂治疗进展后，目前尚缺乏标准治疗推荐，仍待探索新型治疗策略。
近年来，CDK4/6抑制剂跨线治疗在克服CDK4/6抑制剂耐药难题方面取得了重要进展。诸如postMONARCH、MAINTAIN研究、TRINITI-1研究和一项回顾性多中心研究已经公布阳性结果，并且这种联合治疗策略也已获得国内外指南/共识的共同推荐。此外，内分泌联合其他靶向疗法在CDK4/6抑制剂经治人群中积累了丰富的循证证据，其中HDAC抑制剂能通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表达水平等多种途径抑制肿瘤细胞的增殖。西达本胺（一种 HDAC抑制剂）已被批准联合内分泌治疗用于治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌，并在中国临床实践中得到了广泛应用。达尔西利是我国自主研发的CDK4/6抑制剂，已在国内获批联合芳香化酶抑制剂（AI）用于初始内分泌治疗，或联合氟维司群用于内分泌治疗失败后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者[2]。本次ASCO大会公布了一项达尔西利+西达本胺+内分泌治疗CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床试验，或为解决CDK4/6抑制剂耐药难题给出新的思路。
CDK4/6i+HDACi+内分泌治疗展现前景，
或丰富post-CDK4/6i临床治疗决策
研究方法
本研究是一项单臂、开放性、前瞻性、Ib期、剂量递增临床试验。纳入患者均为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-局部复发或转移性乳腺癌患者，入组患者既往在复发或转移性疾病阶段接受过≤1线化疗。主要终点是达尔西利联合西达本胺的最大耐受剂量 (MTD)。患者被分配到4组接受达尔西利（A组：达尔西利125 mg/日和西达本胺25 mg/BIW；B组：达尔西利125 mg/日和西达本胺20 mg/BIW；C组：达尔西利100 mg/日和西达本胺 25 mg/BIW；d组：达尔西利100 mg/日和西达本胺20 mg/BIW）。
图1. 研究设计
研究结果
14例患者在2023-2024年01月19日至2024-2024年01月30日期间入组（A组，N=4；B组，N=3；C组，N=4；D组，N=3）。所有患者均接受≥1线CDK4/6抑制剂治疗，11例患者 (78.6%) 在晚期疾病阶段接受过化疗。2例患者发生了剂量限制性毒性（DLT，A组，n=1；B组，n=1）。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少(100%) 和血小板减少(35.7%)。中位随访时间为251天（范围：188.486-313.514），中位PFS为201天(95%CI：158.49-243.51)。14例患者中2例达到部分缓解（PR；C组，n=2），14例患者中10例达到疾病稳定 (SD)，14例患者中的2例出现疾病进展（PD；A组，n=2）。在本研究中，C组剂量被确定为推荐的II期剂量(RP2D)。
研究结论
在CDK4/6抑制剂治疗失败的患者中，达尔西利+西达本胺+内分泌治疗是一种可选择的治疗策略。
总结与展望
对于CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌，如果患者仍能从抗ER通路治疗中获益，CDK4/6抑制剂跨线治疗是当前的热点探索方向，在此基础上联合另一种靶向治疗也展现出前景。本研究中达尔西利+西达本胺+内分泌治疗方案初步疗效令人鼓舞，中位PFS为201天 （>6个月），与当前针对CDK4/6抑制剂经治人群的以内分泌治疗为基础的方案相当，为相关领域的研究探索提供了新的循证支持。也期待未来能在更大样本量研究中验证该联合疗法的治疗潜力，为post-CDK4/6抑制剂治疗时代注入新鲜血液。
值得一提的是，本研究方案中，达尔西利、西达本胺均为国产创新药物，其中达尔西利是中国自主研发的第1款CDK4/6抑制剂，为1.1类创新药，是全球第4种CDK4/6抑制剂。达尔西利凭借其疗效优异、中国循证和肝脏毒性更低的优势，在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌临床实践中占据着重要地位，以其为基础的相关研究探索也在不断进行中，从后线到前线，从晚期到早期，从二联到三联广泛布局，旨在不断丰富乳腺癌临床治疗决策，为更多中国乳腺癌患者带来福音。
专家简介
王涛 教授
解放军总医院第五医学中心
医学博士 主任医师 教授 研究生导师
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区 负责人
CSCO神经系统肿瘤专委会 副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会 委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会 副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会 常委
北京乳腺病防治学会青委会 副主任委
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参考文献：
[1]Wang T, Zhou JM, Wu XX, et al. Dalpiciclib and chidamide in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer and resistance to CDK4/6 inhibitors: A phase Ib trial. 2024 ASCO. e13072.
[2]秦莉莉，张少华，宋华，等. 达尔西利治疗乳腺癌相关研究进展. 临床肿瘤学杂志. 2024;29(1):90-95.
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