*仅供医学专业人士阅读参考
撰文 | 阿凯
免疫治疗现已经成为癌症治疗的重要方法之一，其疗效显著，覆盖癌种数多，临床应用越来越广泛；各种免疫抑制剂接连上市，免疫治疗纳入医保，药物可及性越来越高。
随着双免疗法的进一步探索，纳武利尤单抗+伊匹木单抗“O+Y”强强联手，迈向了更高台阶。然而，与疗效同步升高的免疫相关不良事件（irAE）发生率，也成为了双免疗法发挥效果的一个“掣肘”。
一位70岁女性晚期肺癌患者[1]在接受双免治疗出院后却突发高热、心衰，是新冠病毒感染？是医生诊治失误对irAE的忽视？还是另有其因？让我们来一探究竟：
病历资料
患者，女，70岁；
主诉：活动时呼吸困难伴左胸痛数月；
胸部CT显示左上肺有肿块病变，并行支气管镜检查；
根据PET-CT和头部增强MRI的结果，诊断为肺腺癌，cT4N3M0，IIIC期；
驱动基因突变（-），PD-1<1%；ECOG评分为1
病程资料
患者入院后，开始进行“O+Y”联合治疗。初次治疗后，分别在第5天和第10天观察到恶心（1级）和窦性心动过速（1级）。第21天给予第二个疗程“O+Y”，患者的一般情况稳定，治疗24天后出院。
然而，在出院后的第二天，患者呼吸困难、高热、脉快（131次/min)，烦躁不安，并伴有恶心呕吐。血压103/74mmHg，Glasgow昏迷等级评分为15分（清醒）。患者化疗前抗甲状腺球体蛋白抗体（TGAb）阳性，但其他甲状腺功能检测结果均正常，无甲亢症状及病史。
提问1：患者是什么情况？
A. 心律失常引起的心力衰竭
B. Graves病引起的甲亢危象
C. 化疗药物引起的甲亢危象
D. 甲状腺肿瘤
主治医生认为，这个患者的症状与甲亢危象的典型症状类似。患者表现出甲状腺危象的几种体征和症状，包括躁动、恶心伴呕吐、心动过速、高热和“O+Y”治疗史。根据BWPS评分表对甲状腺危象的诊断标准，患者评分50分，>45分提示甲状腺危象。
Tips:
甲状腺危象是一种危及生命的疾病，与过量的甲状腺激素有关。临床表现为高热、大汗、心动过速、烦躁、焦虑不安、谵妄、恶心、呕吐、腹泻，严重患者可有心衰，休克和昏迷等。早期发现甲状腺危象是降低与该疾病相关的发病率和死亡率的关键。
Burch-Wartofsky评分量表(BWPS)目前被广泛应用于甲状腺危象的诊断，评分系统包括体温、心血管系统、中枢神经系统、消化系统症状，以及是否存在已确定的诱发因素（图1）。
图1 Burch-Wartofsky评分量表
提问2：根据患者表现，此时应给予什么处理措施？
主治医生高度怀疑甲状腺危象，不应等完整资料，急需抢救治疗，根据情况给予镇静降温、碘剂、肾上腺能阻滞剂、氢化可的松等。
提问3：那么是什么引起的甲亢危象呢？
患者无甲亢症状及病史；体格检查未见甲状腺肿大、眼球突出或甲状腺压痛。TRAb（-），TPOAb（-），TGAb（+），化疗前胸部CT扫描未见腺瘤或甲状腺肿。
基于TRAb（-），TPOAb（-），主治医生认为Graves病和桥本甲状腺炎的可能性较小。该患者双免疗法后出现甲亢，可能是免疫治疗所引起的不良反应。联合免疫治疗前后的甲状腺功能检查的临床过程支持了这一诊断（图2）。
图2 初次联合免疫治疗前后TSH和FT4变化
实验室检测结果
C反应蛋白水平、氨基末端pro脑钠肽（NT-proBNP）升高，超声心动图显示窦性心动过速。患者就诊当天的甲状腺功能检查：促甲状腺激素（TSH）0.01 μIU/mL（↓）；游离甲状腺素（FT4）7.2 ng/dL（↑）；游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）16.0 pg/mL（↑）。
治疗前的甲状腺功能检查：TSH，1.51 μIU/mL（-）；FT4，1.3 ng/dL（-）；FT3，3.3 pg/mL。抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）（-），抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）106 IU/mL（↑）（表1）。
表1 化疗前后实验室检测结果比较
后续治疗
1. 普萘洛尔（20mg/天）和兰地洛尔（750mg/天），以实现对心率的适当控制。
2. 氢化可的松（100 mg每8小时）和碘化钾（200mg/天）中和过量甲状腺激素。
3. 由于抗TSH受体抗体为阴性，且甲状腺危象的原因被认为是药物诱导的破坏性甲状腺炎，因此没有使用抗甲状腺药物。
第2天， 患者体温高达40°C，出现心力衰竭症状，进行无创正压通气。第3天情况继续恶化，心功能进一步下降，循环功能衰竭，急性肾功能衰竭。给予去甲肾上腺素治疗；呼吸管理转向有创正压通气；血液透析。
随着后续治疗进行，甲状腺功能逐渐恢复，心功能也相应改善。呼吸状况稳定，插管后9天拔管。转出ICU后开始继续康复治疗。因ECOG评分仅改善至3，NSCLC的化疗终止。第40天出院，并在家中继续进行姑息治疗。
TgAb或TPOAb阳性可能是
免疫治疗诱导的甲状腺功能障碍的危险因素。
本病例报告是免疫联合治疗诱导的甲状腺危象的一个病例，它发生在治疗开始后的3周内。虽然免疫治疗为晚期NSCLC带来了新治疗选择，但irAE的发生也应该引起重视，除了甲状腺功能异常，心肌炎、肺炎等发生都可能影响肿瘤患者的抗癌治疗和生活质量。
本病例患者TGAb呈阳性。在甲状腺抗体阳性的患者中，甲状腺功能障碍的发生率较高。Okada等报道，甲状腺自身抗体（ATA）阳性组的甲状腺功能障碍，包括破坏性甲状腺炎和甲状腺功能减退的发生率高于自身抗体阴性组[2]。
在搜索几个数据库时发现，只有一例病例报告，“O+Y”联合在一名接受晚期黑色素瘤免疫治疗的患者中诱发甲状腺危象。该患者的抗甲状腺抗体呈阴性，但在开始联合治疗21天后出现了甲状腺危象。
Iyer等报道，“O+Y”联合治疗后发生甲状腺毒症的中位时间为2周，而纳武利尤单抗单药治疗后的中位时间为6周[3]。当对抗甲状腺抗体阳性的患者联合使用抗pd-1和抗CTLA-4抗体治疗时，如果可能，最好每2周进行一次甲状腺功能检查，以预警甲状腺相关不良事件。
目前新冠疫情形势严峻，患者出现高热呼吸困难等症状，除考虑甲亢以外，临床诊疗中还应注意与新冠肺炎典型症状相鉴别。
参考文献：
[1]. Kataoka S, Matsuno K, Sugano K, Takahashi K. Thyroid storm induced by combined nivolumab and ipilimumab immunotherapy in advanced non-small cell lung cancer. BMJ Case Rep. 2022 Oct 12;15(10):e250696. doi: 10.1136/bcr-2022-250696. PMID: 36223974; PMCID:PMC9562321.
[2]. Okada N, Iwama S, Okuji T, Kobayashi T, Yasuda Y, Wada E, Onoue T, Goto M, Sugiyama M, Tsunekawa T, Takagi H, Hagiwara D, Ito Y, Suga H, Banno R, Hase T, Morise M, Kanda M, Yokota K, Hashimoto N, Ando M, Fujimoto Y, Nagino M, Kodera Y, Fujishiro M, Hibi H, Sone M, Kiyoi H, Gotoh M, Ando Y, Akiyama M, Hasegawa Y, Arima H. Anti-thyroid antibodies and thyroid echo pattern at baseline as risk factors for thyroid dysfunction induced by anti-programmed cell death-1 antibodies: a prospective study. Br J Cancer. 2020 Mar;122(6):771-777. doi: 10.1038/s41416-020-0736-7. Epub 2020 Feb 3. PMID: 32009131; PMCID:PMC7078193.
[3]. Iyer PC, Cabanillas ME, Waguespack SG, et al. Immune-Related thyroiditis with immune checkpoint inhibitors.Thyroid 2018;28:1243-51.
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本文审核：徐蔚然
责任编辑：Sweet
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