一騎絕塵丨洛拉替尼 mPFS 突破 5 年，樹立 ALK+ NSCLC 一線治療新標杆

今年美國臨床腫瘤學會（asco）上，crown 研究重磅公布了最新 5 年隨訪數據，三代洛拉替尼的 mpfs 再創新高突破 60 個月，成為首個且目前唯一 mpfs 突破 5 年的 alk-tki，也是目前靶向葯在晚期 nsclc 領域取得的最長生存數據。這不僅樹立了腫瘤靶向治療的全新標杆，同時也為晚期肺癌患者實現真正意義的「慢病化」創造了希望。

在腫瘤治療中，總生存超過 5 年往往意味着治療取得了長期療效。在過去的 30 年裡，隨着腫瘤診斷、篩查和治療方面的進步，多數腫瘤的 5 年生存率得到了大幅提升^[5]。國內外也逐步將腫瘤的治療目標向「慢病化」，最終走向「臨床治癒」轉變。目前，多個權威機構將腫瘤的「臨床治癒」定義為腫瘤患者治療後無複發跡象，且生存時間至少 5 年^[5,6]。可見，5 年不僅是腫瘤患者長期生存的重要體現，也是腫瘤「臨床治癒」的關鍵節點。

然而，對於晚期肺癌患者而言，實現 5 年長生存仍是很多患者遙不可及的生存願景。調查顯示，我國 iiia～iva 期肺癌患者 5 年生存率僅為 10%～36%，而晚期 nsclc 約為 20%～30%^[7,8]。值得一提的是，alk 突變作為肺癌領域的「鑽石突變」，在 alk-tki 的發展之下，患者生存顯著提升。克唑替尼是首個被批准作為 alk 陽性晚期 nsclc 一線治療的藥物，相較於化療，該葯顯著延長了 alk 陽性 nsclc 的 mpfs（p < 0.001），其臨床應用也改變了 alk 陽性 nsclc 的初始管理。二代 alk-tki 的發展則進一步提升了 alk 陽性晚期 nsclc 患者生存獲益^[9]。（圖 1）

圖 1. alk-tki 延長了 alk 陽性晚期 nsclc 患者 mpfs

儘管如此，一、二代 alk-tki 在助力患者邁向慢病長生存的路上仍面臨一系列的挑戰。數據顯示，alk-tki 應用約 2 年後仍會發生耐葯，影響 mpfs^[10-12]。此外，腦轉移是肺癌最常見的遠處轉移部位之一，發生腦轉移預後極差，自然平均生存時間僅為 1～2 個月^[13]。一、二代藥物的顱內療效仍然有限（顱內完全緩解率偏低，9%～33%)，有待改善。因此，一線的治療選擇能否有效控制甚至預防中樞神經系統轉移，是肺癌治療領域生存破局的關鍵。

三代 alk-tki 洛拉替尼的問世，為提高 alk 陽性 nsclc 的生存數據帶來了新的契機和希望。crown 研究的前期數據顯示，洛拉替尼一線治療 alk 陽性晚期 nsclc 的 3 年 pfs 率超過 60%，數值上已經接近二代 alk-tki 的 3 年總生存（os）率。在今年 asco 會議上，研究團隊更新了 crown 研究 5 年隨訪結果，洛拉替尼超過 60 個月的 mpfs 數據再次刷新紀錄，成為晚期 nsclc 治療史上甚至是晚期腫瘤治療史上最長 pfs 的藥物^[14]，展現了 alk 陽性晚期 nsclc 一線治療的「硬實力」。

crown 研究是一項全球的、多中心、開放標籤的 iii 期臨床隨機對照研究，旨在探索洛拉替尼單葯對比克唑替尼一線治療 alk 陽性晚期 nsclc 患者的療效和安全性。研究將符合入組標準的患者按照 1:1 的比例隨機分配至洛拉替尼 100 mg qd 組或克唑替尼 250 mg bid 組，根據有無腦轉移及種族（亞裔/非亞裔）進行分層。研究的主要終點為通過盲法獨立中心審查（bicr）評估的無進展生存期（pfs），次要終點包括研究者評估的 pfs、os、客觀緩解率（orr），顱內客觀緩解率（ic-orr）和安全性。（圖 2）

圖 2. crown 研究設計

截至 2023 年 10 月 31 日，洛拉替尼組 149 名患者中 74 名（50%）仍在接受治療，而克唑替尼組 142 名患者中 7 名（5%）仍在接受治療。洛拉替尼組中位隨訪 60.2 個月（95% ci，57.4～61.6），mpfs 未達到（nr；95% ci，64.3～nr）；克唑替尼組中位隨訪 55.1 個月（95% ci，36.8～62.5），mpfs 為 9.1 個月（95% ci，7.4～10.9）；洛拉替尼降低患者疾病進展或死亡風險高達 81%（hr，0.19；95% ci，0.13～0.27）（圖 3）。與此同時，洛拉替尼組的 5 年 pfs 率高達 60%（95% ci，51～68），而克唑替尼組僅為 8%（95% ci，3～14）。

圖 3. crown 研究 5 年隨訪的 mpfs 數據（itt 人群）

洛拉替尼組的中位顱內進展時間為 nr（95% ci，nr-nr），克唑替尼組為 16.4 個月（95% ci，12.7～21.9）（hr，0.06；95% ci，0.03～0.12）。洛拉替尼組 5 年無顱內進展率高達 92%（圖 4）。

圖 4. crown 研究 5 年隨訪的顱內無進展率（itt 人群）

超 5 年隨訪，在基線無腦轉移的患者中，洛拉替尼 5 年無顱內進展率高達 96%（95% ci，89～98)，洛拉替尼組 114 名患者中僅 4 名在治療前 16 個月內出現顱內病變。超 5 年隨訪，在基線腦轉移患者中，相比克唑替尼，洛拉替尼顱內進展時間更優，hr 為 0.03（95% ci，0.01～0.13），5 年無顱內進展率達到 83%。（表 1）

表 1. crown 研究按基線腦轉移劃分的療效結果

以上數據表明，洛拉替尼不僅具有超長 mpfs，還實現了腦轉移的強效預防與逆轉（消除），這也是其在 crown 研究中實現超長 mpfs 的重要原因之一^[14-15]。

在眾多抗腫瘤藥物還在追求 5 年生存時，三代 alk-tki 洛拉替尼已經助力 alk 陽性晚期 nsclc 患者的 mpfs 突破 60 個月（5 年），同時這也預示着患者向慢病長生存與「臨床治癒」大步邁近。

在 alk 陽性 nsclc 治療領域，alk-tki 已發展到「三代同堂」的局面。在治療策略的選擇層面，既往已有證據表明^[16]一線應用三代洛拉替尼可延遲靶向耐葯出現，帶來更好臨床結局。今年 asco 會議上 crown 研究最新數據展現的整體高效和顱內強效，再次為「好葯先用」的臨床策略提供了充分的循證依據。

不僅如此，更新的數據還顯示洛拉替尼組因不良事件（ae）致減量率（23%）和停葯率（11%）均較低，因 ae 治療相關導致停葯的患者比例較克唑替尼組更低（5% vs 6%），且超 5 年隨訪未發現新的安全信號。提示洛拉替尼長期使用安全性良好，ae 可管可控，能夠為 alk 陽性晚期 nsclc 患者的長期治療「保駕護航」。

sai-hong lgnatius ou 教授對於 crown 系列研究曾評論道：我們不會讓姆巴佩這樣的明星球員在足球比賽中一直坐冷板凳，直到球隊落後 3 分且比賽僅剩 10 分鐘才上場^[15]。可見，洛拉替尼在 alk 陽性晚期 nsclc 一線治療中早期使用更可能使臨床獲益最大化。

對於 crown 研究結果，廣州醫科大學附屬第一醫院周承志教授指出，crown 研究的 5 年隨訪結果，創造了目前晚期肺癌最長 mpfs，毫無疑問地證實了洛拉替尼一線治療 alk 陽性晚期 nsclc 的卓越療效。值得一提的是，洛拉替尼在預防及逆轉腦轉移方面的效果尤為顯著。可以看到，接受洛拉替尼治療的基線無腦轉移患者中有 96% 的患者 5 年仍未發生顱內進展，在預防/阻遏腦轉移上取得了突破性進展。此外，洛拉替尼治療基線腦轉移患者 5 年顱內 orr 高達 92%，且為超過一半（58%）的患者帶來顱內病灶完全消除，展現了出色的顱內逆轉/消除療效。總而言之，洛拉替尼所取得的這項成果將深刻影響alk陽性肺癌的治療格局，為更多患者帶來長生存希望。

美國加利福尼亞大學爾灣分校 sai-hong lgnatius ou 教授表示，如今 crown 研究 5 年數據已經出爐，療效高出最初期待。根據目前患者的生存趨勢，預計 mpfs 有可能延長至 10 年。希望更多醫生看到 crown 研究優異的 pfs 數據，將洛拉替尼應用於一線治療，為患者帶來更多獲益。

內容策劃：shaye
項目審核：李淳

題圖來源：丁香園創意團隊

參考文獻