2022年11月03日12:13:14 健康 1412

編者按：我國是胃癌大國，其中70%為進展期胃癌，腹膜轉移複發是進展期胃癌術後最常見的轉移類型，也是主要的致死因素。積極探索行之有效的方法來預防或降低腹膜轉移複發率具有重要臨床價值。近日舉行的第十七屆全國胃癌學術會議（CGCC 2022）,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院朱正綱教授以「胃癌腹膜轉移的預防與治療」為題進行了專題報告。《腫瘤瞭望》和「腫瘤瞭望-消化時訊」特邀朱正綱教授撰文，對該話題進行深入闡述。

胃癌是我國主要惡性腫瘤之一。據中國癌症中心2019 年發佈的年度報告，我國胃癌的發病率為41/100 000，死亡率為29.4/100 000, 高居我國惡性腫瘤發病率第2位、死亡率第3位。大量臨床研究業已證實，約10%~20%的進展期胃癌患者，尤其為cT3或cT4患者，當施行根治性手術時，腹腔內往往已存在肉眼難以發現的微小轉移灶；約40%~60%的進展期胃癌患者，腹膜是術後首先複發的部位；約30%~50%的胃癌患者，腹膜轉移是導致死亡的獨立因素。因此，積極開展胃癌腹膜轉移的預防與治治，無疑有助於進一步提高胃癌的整體療效。

近30餘年的臨床實踐表明，腹膜轉移複發是進展期胃癌術後最常見的轉移類型，也是主要的致死因素。因此，積極探索行之有效的方法來預防或降低腹膜轉移複發率，比治療術後腹膜轉移複發具有更大的臨床價值。對進展期胃癌患者應採取積極措施預防其術後腹膜轉移複發，首先應篩選出腹膜轉移複發的高危患者。在各種臨床病理因素中，一旦腫瘤浸潤至漿膜或漿膜外，或術前腹腔鏡探查明確存在腹腔內遊離癌細胞（FCC），術後發生腹膜轉移複發的可能性明顯增加，應作為預防的重點對象。圍術期預防胃癌腹膜轉移複發可分別在術前、術中與術後進行，以預防性全身與腹腔內聯合化療為主。目前，臨床行之有效的腹腔內化療方法包括腹腔溫熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC）與腹腔內化療。我院外科在本世紀初即開展前瞻性臨床研究，對術中肉眼未見腹膜轉移的96 例進展期胃癌患者施行根治性手術後，隨機分為術中HIPEC治療組（42例）和單純手術對照組（54例），HIPEC組灌注藥液為順鉑和絲裂黴素，灌注液溫度控制在（43.0℃±1.0℃），持續灌注60 min，旨在清除腹腔內存在的FCC，並干擾FCC在腹膜下裸露結締組織的着床過程。術後6年隨訪表明，HIPEC組與對照組總術後複發率分別為46.2%（18/39）與59.2%（29/49）（P=0.004）；術後腹膜複發率分別為10.3%（4/39）與32.7%（16/49）（P=0.013）。HIPEC組術後1、2和4年生存率分別為85.7%、81.0%和63.9%，明顯優於對照組77.3%、61.0%和50.8%。HIPEC組平均生存期（43.4±2.6）個月，也明顯高於對照組（41.8±3.8）個月（P=0.048）。鑒於上述研究步成果，我院外科於2014年12月至2015年6月間，再次就術中HIPEC預防進展期胃癌術後腹膜轉移複發的療效進行前瞻性研究。對94例經術前CT與超聲內鏡檢查確認≥cT3、無肉眼可見腹膜轉移的進展期胃癌患者進行研究，隨機分為根治性手術+HIPEC組（HIPEC組）與單純根治性手術組（對照組）；HIPEC灌注藥液為順鉑，腹腔內藥液維持在（42.0℃±1.0℃），總灌注時間為60 min。剔除各種原因失訪者，最終HIPEC組39例與對照組38例，中位隨訪41（37~52）個月。結果顯示，HIPEC組總腫瘤複發率為23.1%（9/39），其中明確腹膜轉移複發2例（5.1%），對照組總腫瘤複發率為39.5%（15/38），其中腹膜轉移複發11例（28.9%）。HIPEC組與對照組的2年無腫瘤複發生存率為86.7%比67.6%；3年為76.9%比60.5%，差異有統計學意義。這表明進展期胃癌患者術中應用HIPEC能有效降低術後腹膜轉移複發率。天津醫科大學附屬腫瘤醫院胃外科曾對60例進展期胃癌患者常規行D2根治術，並隨機分為術中腹腔熱灌注化療組（CHPP組，30例）和單純手術組（對照組，30例）。兩組術後4周起均予FOLFOX4方案輔助化療。結果顯示，CHPP組與對照組3年生存率分別為63.3%比40.0%（P<0.05），3年腫瘤複發率分別為21.6%比43.5%（P<0.05）；提示手術聯合CHPP能顯著降低進展期胃癌患者的術後腫瘤複發率，並提高術後生存率。晚近，我院外科還就HIPEC預防進展期胃癌術後腹膜複發的療效進行薈萃分析，共綜合11項臨床研究，共計手術+HIPEC組421例，單純手術組546例。儘管所用藥物與方案不盡相同，但均發現預防性HIPEC顯著降低術後腹膜轉移複發率（OR=0.34，95%CI：0.24~0.48，P<0.001）。

我院外科在既往開展單中心研究取得較好療效的基礎上，進一步開展了多中心前瞻性隨機對照的三期臨床研究（Dragon Ⅱ trial）。對於cT4N+M0局部進展期胃癌患者，經腹腔鏡探查排除肉眼可見的腹膜轉移後，即隨機分組；治療組先給予腹腔鏡HIPEC（laparoscopic HIPEC, L-HIPEC），並完成SOX方案新輔助化療3個療程，以抑滅腹腔內可能存在的FCC或肉眼難以發現的腹膜微小轉移灶，並促使胃原發癌灶與轉移淋巴結臨床降期，隨後實行D2胃癌根治術；術畢時再行第二次HIPEC，旨在消滅手術過程中產生的FCC。術後序貫行5個療程SOX方案輔助化療，以期進一步鞏固手術療效，預防術後包括腹膜轉移的腫瘤複發。對照組則不行術前新輔助治療與HIPEC，直接施行D2胃癌根治術，術後輔以8個療程的SOX方案化療。主要研究終點為無疾病進展生存（progress free survival, PFS）期，其次是腹膜轉移複發率與總生存期（overall survival, OS）等。目前，研究進展順利；初步結果顯示，治療組預防腹膜轉移複發的效果令人滿意，期待研究的最終結果。

胃癌一旦發生腹膜轉移，治療上較為棘手。治療的效果除取決於腫瘤的生物學行為外，還取決於（1）腹膜轉移的程度與範圍，通常以腹膜轉移指數（PCI）來表示；（2）腫瘤細胞減滅度（CCS）。胃癌發生腹膜轉移的初始階段多屬於區域性轉移，轉移範圍局限，較少同時發生其他遠處轉移；因此，通過腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery, CRS）並結合HIPEC能達到較好的療效。但若肉眼已見明顯的腹膜轉移，範圍廣泛且彌散，且存在較多的腹水，或還伴有遠處多灶性轉移，手術已難以達到根治性切除，則應視為全身性腫瘤疾病，單純局部區域性治療往往難以奏效。國內外眾多的臨床研究表面，PCI指數一旦>12，則僅通過CRS+HIPEC治療，預後仍然不佳；同樣，若治療後腫瘤細胞減滅度為CC0，療效要明顯優於CC1或CC2。腹膜表面腫瘤協作組國際聯盟制定的腹膜癌臨床指南，提出原發或複發性胃癌腹膜轉移治療的臨床路徑。對於經腹腔鏡探查證實PCI<10的胃癌腹膜轉移患者，可實行CRS，並輔以HIPEC。特彆強調胃癌腹膜轉移PCI>10的患者應積極開展腹腔內聯合全身性化療，不建議直接施行CRS+HIPEC。2017年，中國抗癌協會胃癌專業委員會發佈的《胃癌腹膜轉移防治中國專家共識》，提出胃癌腹膜轉移的治療流程。無論是P1CY0/1或P0CY1的患者，都要求在積極全身性化療的基礎上，開展HIPEC。可見，對於腹膜轉移的晚期胃癌患者，必須堅持全身性化療等轉化治療，不宜單純強調腹腔內區域性治療。臨床研究證實，對於腹膜轉移範圍較廣泛的晚期胃癌，單純實行CRS+HIPEC，難以獲得滿意的療效；PCI<6，CRS+HIPEC療效明顯；PCI6~12，療效有限；PCI>12，療效較差，對此必須依靠多學科團隊（MDT），積極採取綜合治療的方案。

近年來，探索治療腹膜轉移晚期胃癌的臨床研究方興未艾，全身與腹腔內聯合轉化治療的方案不斷更新。全身給藥方案包括化療與分子靶向或免疫治療藥物的不同組合，但腹腔內化療仍主要以如下3種形式進行：（1）HIPEC，充分利用溫熱效應、機械灌洗與化療藥物協同作用於腹膜轉移灶，對於腹膜非廣泛轉移的患者具有較好的療效；（2）圍手術期腹腔內與全身雙向聯合化療，經腹壁皮下埋置化療港與腹腔內置管進行腹腔內化療，以配合全身化療，其最大優點在於可長時期維持腹腔內化療，達數年之久，可達到控制腹膜轉移的效果；（3）腹腔內加壓氣溶膠化療，應用特殊氣溶霧化設備，腹腔鏡下確認腹膜轉移範圍後，插入帶有微泵的加壓管增加腹腔內壓力，隨之將含有化療藥物的氣溶膠注入腹腔內；此療法與注入藥液療法相比，含化療藥物的氣溶膠能快速均勻地分佈在腹膜轉移灶表面，並在壓力作用下增加藥液滲透入腫瘤組織的濃度，以達到治療作用。

總而言之，胃癌一旦發生腹膜轉移，預後較差。對於進展期胃癌，應注重預防，儘可能降低術後腹膜的轉移複發，以進一步提高遠期生存率；而對於已發生腹膜轉移的晚期胃癌，則應積極開展全身聯合腹腔內綜合治療，達到緩解患者癥狀、改善生活質量並延長生存時間。