Cell | 記憶存儲的未來：人類CA3研究如何推動人工智能與認知增強技術

2024年12月31日04:03:06 科學 1258

引言

大腦是一台複雜的「超級計算機」，它不僅能完成精密的行為操控，還能在一生中存儲海量記憶，同時支持高階認知功能如想像力和意識。然而，儘管神經科學領域已有許多突破，我們對大腦自身，特別是人類大腦的研究仍然知之甚少。一個重要的問題是：人類大腦究竟是比其他哺乳動物大腦更複雜，還是只是「放大版」的嚙齒類動物大腦？解決這一謎題的關鍵在於對人類大腦中細胞及其神經迴路的深入研究。

在這些研究中，海馬體（hippocampus）是一個備受關注的區域，它在記憶形成、存儲和回憶中扮演了至關重要的角色。而CA3區域作為海馬體的核心部分，被認為是最大的自動聯想網絡（autoassociative network），能夠通過獨特的神經連接和突觸功能實現高效的信息存儲和模式識別。然而，迄今為止，幾乎所有關於CA3區域的研究都基於嚙齒類動物模型，而對人類CA3的微觀結構和功能了解甚少。這種局限性使得我們無法全面理解人類大腦如何執行複雜的認知任務。

為了解決這一科學空白，12月11日Cell的研究報道「Human hippocampal CA3 uses specific functional connectivity rules for efficient associative memory」，研究人員通過結合多細胞膜片鉗記錄（multicellular patch-clamp recording）、超分辨率顯微鏡和全尺度建模等先進技術，對來自癲癇手術患者的健康人類海馬體CA3區域進行了深入的功能和結構分析。研究發現，與嚙齒類動物相比，人類CA3的突觸連接更為稀疏，但其突觸傳遞具有更高的可靠性和精確性。這種「稀疏但可靠」的神經連接方式不僅優化了CA3的記憶存儲能力，還體現出人類大腦在功能結構上的獨特性。

該研究不僅揭示了人類CA3區域的微觀迴路特性，也為我們理解記憶形成和存儲的神經機制提供了新的視角。

人類大腦的謎題：獨特性還是放大版？

在人類大腦的演化旅程中，體積的膨脹和複雜度的提升無疑是令人矚目的成就。這一器官的非凡能力體現在它能夠生成高度複雜的行為序列、終身存儲記憶以及支持想像力與意識等高階認知功能。然而，科學界長期以來對一個核心問題爭論不休：人類大腦的卓越性，究竟源於其獨特性，還是只是嚙齒類動物大腦的「放大版」？為解答這一謎題，研究人員需要跨越物種，從細胞層面和神經迴路架構上揭示大腦的奧秘。

從解剖學層面來看，人類大腦的總神經元數約為860億個，比小鼠或大鼠的大腦多出數十倍。然而，簡單的規模擴展並不足以解釋其在認知能力上的飛躍。例如，與小鼠相比，人類海馬體CA3區域的神經元數量擴展至170萬，但突觸連接的稀疏性卻顯著增加，局部突觸連接概率僅為1.27%，遠低於小鼠的3.93%。這意味着，人類大腦並非簡單地增加神經元數量和突觸密度，而是在進化過程中通過優化網絡結構來平衡信息處理的複雜性與能量消耗。

更重要的是，人類大腦展現出前所未見的突觸可靠性和精準性。CA3區域的突觸傳遞成功率高達90%，顯著優於嚙齒類動物的62%。這種高可靠性與其稀疏的連接網絡共同作用，提供了更大的記憶存儲容量和模式識別能力，同時減少了神經迴路中不必要的冗餘信息。

這些數據表明，人類大腦的獨特性不僅體現在規模上，更體現在其高效的架構設計和複雜的信息處理能力。正是這種「稀疏而高效」的設計，使得人類在認知能力上遠遠超越其他物種，從而開創了語言、藝術和科技的輝煌篇章。

記憶的關鍵樞紐：海馬體和CA3區域

在人類大腦的眾多區域中，海馬體（hippocampus）是記憶存儲的核心樞紐。它以獨特的結構和功能聞名，被形象地比喻為記憶的「存檔室」。無論是將短期記憶轉化為長期記憶，還是通過記憶的調用支持認知和決策，海馬體都扮演着不可或缺的角色。而在海馬體內部，CA3區域因其複雜的神經網絡和強大的聯想能力，成為記憶處理的關鍵「站點」。

CA3區域的神經元密集分佈，並通過廣泛的突觸網絡相互連接，形成了大腦中最大的自動聯想網絡（autoassociative network）。這種網絡的獨特之處在於其能夠進行模式補全（pattern completion）——即在輸入信息不完整的情況下，仍然可以通過聯想機制恢復原始記憶。這一功能對日常生活至關重要，例如在模糊的視覺條件下辨認熟悉的面孔，或者根據殘缺的回憶重現過去的場景。

研究顯示，CA3區域的突觸連接密度隨着物種的進化而發生顯著變化。在人類海馬體中，CA3的局部連接概率僅為1.27%，比小鼠和大鼠的同一區域更為稀疏。這種稀疏的連接方式不僅減少了神經迴路中的冗餘信息，還通過優化網絡架構顯著提升了記憶存儲的容量和效率。同時，人類CA3的突觸傳遞表現出極高的可靠性和精確性，每一次神經元放電幾乎都能引發穩定的突觸反應，為複雜記憶的存儲和提取提供了保障。

此外，CA3區域的神經元數量在人類大腦中顯著擴展，其複雜的迴路布局和精確的突觸連接，使其能夠同時處理來自多個信息源的輸入。這種架構的設計不僅支持記憶的存儲，還增強了不同記憶之間的聯想能力，成為我們構建情節記憶和複雜認知的基礎。

來自癲癇手術的珍貴樣本：解碼人類CA3的窗口

在人類大腦研究中，直接獲取健康的腦組織進行分析一直是一項巨大的挑戰。與動物模型不同，研究人員無法通過侵入性手段獲取正常的人類腦組織。然而，癲癇手術意外地為這一難題提供了解決方案。患有頑固性顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）的患者在手術中會被切除部分海馬體組織，其中許多樣本在術前影像學和術後組織學分析中顯示健康結構，無明顯硬化跡象，為研究人類CA3區域提供了獨一無二的窗口。

研究團隊從17名接受單側顳葉切除術的患者中提取了海馬體組織，其中9例顯示硬化，但另8例保存完好的「非硬化」樣本（non-sclerotic samples）被證明與健康人群的海馬體密度和結構一致。通過結合術前磁共振成像（MRI）、術中活體成像以及術後組織染色技術，研究人員確認這些非硬化樣本的CA3神經元密度穩定，與非癲癇人群的屍檢樣本相當。

為了充分解析這些珍貴樣本，研究團隊運用了多細胞膜片鉗技術（multicellular patch-clamp）和超分辨率顯微鏡等尖端工具，對CA3區域的細胞和突觸功能進行詳盡分析。他們發現，在這些非硬化樣本中，CA3區域的神經網絡保持完好，其突觸連接與嚙齒類動物相比呈現出獨特的稀疏性，但功能表現卻極為穩定可靠。這些技術突破使得研究能夠首次揭示人類海馬體CA3區域在自然生理狀態下的微觀結構和功能特性。

從顳葉切除手術中提取人類海馬體組織並分析其微觀結構和功能的實驗流程及主要發現（Credit:Cell）

實驗流程（A）

展示了從患者手術中提取海馬體組織到實驗室分析的完整流程，包括組織切片的獲取、多細胞膜片鉗記錄的配置和後續的免疫組織化學染色。這一流程為研究人類CA3區域提供了高質量的樣本和數據支持。

術前MRI成像（B）

通過術前MRI成像，明確標記了即將被切除的組織區域，包括海馬體（HPC）和旁海馬回（PHG）。這確保了手術中提取的組織準確無誤。

急性切片製備（C）

展示了海馬體組織塊被切片用於急性實驗的過程。這些切片隨後用於電生理記錄和顯微鏡分析。

多細胞膜片鉗記錄（D）

說明了在切片中如何對多個細胞同時進行膜片鉗記錄，用於分析CA3區域神經元的突觸功能和連接特性。

免疫組織化學染色（E）

使用Anti-NeuN染色標記神經元細胞核，結果顯示，在硬化組織中，神經元出現顯著丟失，空箭頭表示退化的神經元，實心箭頭標記了可能健康的神經元。

神經元密度變化（F）

研究發現，在硬化組織（橙色）中，CA3神經元密度顯著減少，且差異較大；而非硬化組織（深藍色）顯示出穩定的神經元密度，與健康非癲癇人群的屍檢樣本（淺藍色）相當。

非硬化樣本的記錄圖像（G）

展示了一片非硬化樣本的代表性記錄切片，其中使用抗NeuN染色（藍綠色LUT）和AF647結合的鏈霉親和素（紅色）可視化記錄的神經元。

自發性突觸後電流（sPSCs）頻率（H）

發現硬化組織中的CA3錐體神經元（PNs）sPSCs頻率顯著降低，僅為2.2 ± 0.4 Hz，而非硬化組織為8.0 ± 0.6 Hz，小鼠為5.4 ± 0.5 Hz（p < 0.0001）。這表明硬化組織中突觸功能的顯著損害。

稀疏連接的奇蹟：為何人類CA3神經網絡如此特別？

在海馬體CA3區域，神經網絡的連接方式決定了它如何實現高效的記憶存儲和信息處理。在這項研究中，研究人員揭示了一個令人驚訝的發現：相比於嚙齒類動物，人類CA3神經網絡的突觸連接更為稀疏，但這種稀疏性卻蘊含著獨特的功能意義。

通過多細胞膜片鉗技術，研究團隊發現，人類CA3區域的局部突觸連接概率僅為1.27%，顯著低於小鼠的3.93%。這一差異並非由實驗技術或組織質量引起，而是反映了人類CA3區域的特有網絡架構。進一步分析表明，人類CA3神經元之間的稀疏連接不僅降低了網絡中冗餘信息的傳遞，還通過廣泛而分散的連接模式增強了聯想記憶的能力。這種「稀疏而廣泛」的連接特性使得單個CA3神經元能夠處理來自更大範圍的信息輸入，有助於在不完整輸入的情況下實現模式補全。

稀疏連接背後，網絡的優化設計尤為關鍵。人類CA3區域的神經元數量在進化過程中顯著增加，但突觸密度卻未同比擴展，而是通過減少局部連接，平衡了能量消耗與信息處理的需求。這種架構不僅在宏觀上擴展了記憶存儲容量，還在微觀上減少了突觸失敗和誤觸發的概率，使網絡更加可靠和高效。

這一稀疏連接的策略在理論建模中也得到了驗證。通過模擬不同網絡規模和連接密度的CA3模型，研究人員發現，稀疏連接的網絡在存儲容量和模式提取效率上表現出顯著優勢。由此可見，人類CA3的稀疏連接並非簡單的隨機結果，而是進化選擇的傑作，體現了大腦在資源受限條件下對效率和功能的極致追求。

這一發現不僅幫助我們理解人類記憶網絡的獨特性，也為未來開發基於神經網絡優化的人工智能算法提供了靈感啟發。

可靠與精準：人類CA3突觸傳遞的非凡表現

在複雜的記憶網絡中，突觸傳遞的可靠性和精準性決定了信息能否高效存儲和準確回憶。研究發現，與嚙齒類動物相比，人類海馬體CA3區域的突觸傳遞展現出非凡的可靠性與精準性，這是其優化記憶存儲能力的關鍵所在。

實驗數據顯示，人類CA3區域的突觸傳遞成功率高達90%，遠超小鼠的62%。這種高可靠性意味着，每一次神經元放電幾乎都能穩定地產生突觸後反應，從而確保了信息傳遞的連貫性。這種優勢尤其重要，因為突觸傳遞失敗可能導致記憶片段丟失或信息混亂，而在高可靠性的網絡中，這類風險被顯著降低。

此外，人類CA3的突觸傳遞不僅可靠，還極為精準。研究發現，人類CA3突觸間的電流變化係數（coefficient of variation, CV）顯著低於小鼠，表明突觸傳遞的波動性更小。這種精準性確保了每次傳遞的信號幅度一致，從而避免了信息解碼中的誤差。這一特性在高負載的記憶網絡中尤為重要，因為它能夠減少網絡噪聲，提高模式識別的精確度。

突觸的高可靠性與精準性與CA3區域的獨特架構密切相關。稀疏連接的網絡降低了突觸間的競爭，神經元擁有更多資源維持傳遞的穩定性。此外，研究還發現人類CA3神經元的動作電位更寬，這可能增加了突觸前神經元釋放神經遞質的概率，從而進一步提高了傳遞成功率。

這種「可靠而精準」的設計賦予了CA3更強的記憶存儲和模式補全能力。通過減少信息丟失和突觸失敗，這一系統能夠高效整合和存儲複雜的記憶，成為人類認知能力的堅實基礎。

從小鼠到人類：大腦進化的獨特路徑

在人類和嚙齒類動物之間，海馬體CA3區域的神經迴路展現出顯著的進化差異。隨着大腦體積和神經元數量的擴展，CA3區域的網絡架構從高度緊密轉變為稀疏連接，但這種變化卻蘊含了更強的功能效率與適應性。

首先，神經元數量的擴展是人類CA3區域的重要特徵。小鼠CA3約包含11萬神經元，而人類這一數字膨脹至170萬，是前者的15倍。然而，這種數量上的增長並未伴隨突觸連接密度的同比擴展。研究表明，小鼠CA3的局部連接概率為3.93%，而人類僅為1.27%。這一「連接稀疏化」的趨勢表明，人類CA3的突觸網絡更加優化，既能覆蓋更大的信息處理範圍，又避免了資源浪費和噪聲累積。

其次，人類CA3區域的突觸連接表現出廣泛而分散的特性。與小鼠相比，人類CA3神經元的樹突長度增加了2.5倍，但樹突上每毫米的脊密度卻減少了50%。這一結構上的平衡優化了神經元的輸入範圍，使單個神經元能夠從更廣闊的網絡中獲取信息，從而提升了聯想能力。

這種稀疏連接的演化方向與大腦規模的擴大密切相關。在小型大腦中，高密度的連接可以支持局部快速計算，而在人類這樣的超大腦中，稀疏而廣泛的連接不僅節省了能量，還增強了全腦範圍內的信息整合和模式識別能力。這種網絡架構的變化使人類能夠更高效地處理複雜信息，例如記憶存儲和情節構建。

人類CA3的進化路徑展現了大腦對高效資源利用和複雜認知需求的精準適應。這種從緊密到稀疏的變化，不僅是大腦規模擴展的產物，也是大腦功能優化的結果，為我們理解人類認知的獨特性提供了深刻的啟示。

前瞻性的應用：從基礎研究到臨床突破

這項關於人類海馬體CA3區域的研究，不僅為理解大腦的基本機制提供了深刻見解，也為神經系統疾病的治療和認知增強技術的開發開闢了新的方向。通過揭示稀疏連接與高可靠性突觸傳遞的特性，這一研究為認知障礙相關疾病的診斷和干預提供了重要依據，尤其是在阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease）等記憶功能受損的病理研究中具有重要意義。

阿爾茨海默病的早期階段常表現為短期記憶喪失和模式識別能力下降，正是海馬體CA3區域功能受損的典型特徵。這項研究表明，CA3區域的稀疏連接和高可靠性傳遞在維持記憶存儲與提取中的核心作用。通過分析健康CA3神經網絡的結構與功能，研究人員能夠更精準地識別阿爾茨海默病患者腦組織中的連接模式異常，為疾病的早期診斷提供全新標誌物。

此外，這一研究成果還為認知增強技術的發展奠定了科學基礎。例如，通過模擬人類CA3區域的稀疏連接與可靠傳遞特性，可以設計更高效的人工神經網絡，用於改進記憶相關算法或開發仿生記憶設備。與此同時，基於CA3功能特點的神經調控技術，例如深部腦刺激（DBS）或靶向藥物遞送，有望幫助恢復或強化記憶功能。

這項研究還提出了一種對神經退行性疾病的新干預思路：通過重建或增強CA3區域的突觸連接特性，改善神經網絡的整體功能。例如，通過基因療法或蛋白修復技術恢復突觸傳遞的可靠性，有可能逆轉阿爾茨海默病或其他記憶障礙疾病的早期癥狀。

從基礎研究到臨床應用，這項研究展現了人類對記憶奧秘探索的巨大潛力。通過連接科學與技術的橋樑，未來的治療與認知增強工具有望改變數百萬患者的生活，開啟大腦健康的新紀元。

參考文獻

Watson JF, Vargas-Barroso V, Morse-Mora RJ, Navas-Olive A, Tavakoli MR, Danzl JG, Tomschik M, Rössler K, Jonas P. Human hippocampal CA3 uses specific functional connectivity rules for efficient associative memory. Cell. 2024 Dec 6:S0092-8674(24)01338-2. doi: 10.1016/j.cell.2024.11.022. Epub ahead of print. PMID: 39667938.

責編|探索君

排版|探索君

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