【Nature子刊】中山大學最新發現：SHR-1701聯合貝伐珠單抗，提升轉移性結直腸癌治療效果

2024年12月17日19:32:18 科學 1540

【導讀】這項2/3期試驗（NCT04856787）評估了SHR-1701（一種靶向PD-L1和TGF-β的雙功能蛋白）與BP102（貝伐珠單抗生物類似物）和XELOX（卡培他濱加奧沙利鉑）聯用作為不可切除轉移性結直腸癌（mCRC）一線治療的療效和安全性。

2024年12月16日，中山大學Luo Hui-Yan教授團隊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發表了題為「Addition of SHR-1701 to first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer」的研究論文。回顧性DNA測序顯示，高腫瘤突變負荷、新抗原和SBS15富集與較好的反應相關。基線乳酸脫氫酶升高與較短的PFS有關。SHR-1701與XELOX和貝伐珠單抗聯合治療不可切除的mCRC，具有可控的安全性和強大的抗腫瘤活性。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02063-0

關於不可切除轉移性結直腸癌

SHR-1701是一種新型雙功能融合蛋白，是治療MSS/pMMR mCRC患者的一種很有前景的策略。臨床前研究表明，SHR-1701與PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的結合親和力，能有效阻斷這兩種通路。

基於這一理念，團隊開展了一項2/3期臨床試驗的2期部分，以評估SHR-1701聯合貝伐珠單抗和XELOX化療作為不可切除的mCRC患者一線治療的有效性和安全性。據團隊所知，這是第1項評估雙功能抗PD-L1/TGF-βRII藥物聯合標準化療和抗血管生成療法在該患者群體中療效的研究。這項試驗的積極結果將為這種具有挑戰性的疾病帶來一種新的治療策略，並有可能為未來結直腸癌雙通路抑制的研究奠定基礎。

療效

SHR-1701聯合貝伐單抗和XELOX的ORR為59.7%（37/62）。在62例患者中，37例（59.7%）獲得了客觀反應，包括1例（1.6%）CR和36例（58.1%）PR。DCR為83.9%（52/62）。與基線相比，共有53名患者（85.5%）的靶病灶面積有所縮小。腫瘤負荷的減少在多個時間點都得以維持，在分析時，37名應答者中有16人（43.2%）的應答仍在持續。中位DoR為10.7個月。在數據截止時，38名患者（61.3%）出現疾病進展或死亡。中位PFS為10.3個月，6個月時的PFS率為77.2%，12個月時的PFS率為41.3%。共有25名患者（40.3%）死亡。OS數據尚不成熟，估計12個月的OS率為67.7%。

SHR-1701聯合貝伐珠單抗和XELOX的基因組改變和臨床反應。

安全性

SHR-1701的中位治療時間為27.0周，貝伐珠單抗為30.0周，卡培他濱為30.5周，奧沙利鉑為21.0周。幾乎所有患者（61/62，98.4%）都經歷過至少1次TRAE。最常見的TRAE為貧血（38例，61.3%）、噁心（34例，54.8%）、嘔吐（32例，51.6%）和天冬氨酸氨基轉移酶升高（31例，50.0%）。37名患者（59.7%）出現了3級或更高的TRAE。最常見的≥3級事件包括貧血（5例，8.1%）和中性粒細胞計數減少（5例，8.1%），其次是過敏反應（3例，4.8%）。

13名患者（21.0%）因TRAE停止了研究治療，每種AE僅發生在1名患者身上。21名患者（33.9%）出現了嚴重程度的虹膜AEs。9名患者（14.5%）出現了3級或更嚴重的虹膜AE，包括2例γ-谷氨酰轉移酶升高；所有其他此類虹膜AE僅發生在1名患者身上。17名患者（27.4%）出現了3級或更高的治療相關SAE，其中2例為肺炎；所有其他3級或更高的SAE僅在1名患者中出現。在5例治療相關死亡病例（肺炎，2例；多器官功能障礙綜合征，1例；小腸梗阻，1例；原因不明，1例）中，肺炎和原因不明死亡病例可能與SHR-1701暴露有關。

與治療相關的不良事件

總結

1. 療效顯著：該療法達到了主要終點，在具有挑戰性的患者群體中取得了59.7%的客觀緩解率（ORR），85.5%的患者靶病灶縮小。

2. 療效持久：12個月的持續緩解（DoR）概率為40.8%，中位無進展生存期（PFS）為10.3個月。

3. OS數據：儘管總生存（OS）數據仍在成熟中，估計12個月的OS率為67.7%。

4. 與其他研究比較：與其他基於免疫檢查點抑製劑（ICI）的一線試驗結果相比，SHR-1701在MSS或pMMR腫瘤患者中的療效相當。

5. 生物標誌物探索：PD-L1表達陽性的患者獲得了相似的ORR，但PFS更長，表明PD-L1表達可作為反應的部分預測指標。

6. RAS基因狀態：RAS基因野生型腫瘤患者的ORR和PFS更高，表明RAS基因狀態可能是一個潛在的預測因素。

7. SMAD2/3分析：基線pSMAD2/3水平越高，臨床療效越好，可能表明SHR-1701通過抑制SMAD2依賴的TGF-β通路發揮部分治療效果。

8. LDH水平：基線LDH水平升高與較差的預後相關。

9. 基因組改變與療效：通過整合DNA測序研究基因組改變與SHR-1701臨床反應之間的關係，發現TMB和APOBEC基因特徵可能與SHR-1701的療效相關。

10. 安全性：與SHR-1701、貝伐珠單抗和XELOX相關的不良事件的發生率和嚴重程度與化療和免疫療法的既有毒性特徵一致，沒有觀察到新的安全性問題。

參考資料：

1.Aparicio, J. et al. Metastatic Colorectal Cancer. First Line Therapy for Unresectable Disease. J Clin Med. 9 (2020).

2.Atreya, C. E., Yaeger, R. & Chu, E. Systemic Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: From Current Standards to Future Molecular Targeted Approaches. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 246–256 (2017).

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