摘要：當黑素細胞受損或減少而產生過多或不足的黑色素時，就會出現色素沉着障礙。在大多數色素沉着障礙中，黑色素的變化是不均勻的、局部的和持久的，例如皮膚色斑。膚色斑塊可能是先天的，也可能是隨着年齡增長出現的。最近，研究發現了感覺神經元在人體皮膚色素沉着中發揮一定作用。
皮膚不僅是一個人外表的直觀體現，更是將人體與外界隔離開來的重要物理屏障，在以「膚白」為美的當下，很多人尤其是女生很在意自己皮膚白不白、好不好。我們知道，人體皮膚顏色由四種生物色素組成，包括黑褐色的黑色素、紅色的氧合血紅蛋白、紫藍色的脫氧血紅蛋白以及黃色的胡蘿蔔素。在這其中，黑色素是皮膚變黑、各種色斑、膚色不均的主要原因，當黑素細胞受損或減少而產生過多或不足的黑色素時，就會出現色素沉着障礙。
來自東京大學工業科學研究所的研究人員試圖探索皮膚感覺神經細胞在黑色素沉着中的作用，他們發現，感覺神經元通過分泌排斥引導分子B（RGMB），刺激黑色素細胞產生黑色素，進而導致黑色素沉着。該項研究成果以「Human sensory neurons modulate melanocytes through secretion of RGMB」為題，發表在Cell Reports上。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
基於對人體皮膚中神經元和黑素細胞接觸的觀察，研究人員假設神經元和黑素細胞之間的相互作用可以引起色素沉着或黑素細胞形態的變化。為了驗證假設，研究人員建立了黑素細胞與人類誘導多能幹細胞（IPSC）衍生的傷害性感覺神經元的共培養模型。比較了有以及沒有與神經元共培養的黑素細胞，發現與神經元共培養時，黑素細胞的色素沉着顯著增加，這表明感覺神經元可以直接調節黑素細胞的活動。
為了研究感覺神經元刺激黑素細胞的機制，研究人員收集了iPSC衍生的感覺神經元條件下培養基（hSN-CM）並用於培養黑素細胞，發現hSN-CM中培養的黑素細胞顯示出增加的細胞存活率和樹突長度，表明神經元產生某些因子並將其分泌到能夠調節黑素細胞活性的介質中。對神經元分泌的蛋白質進行鑒定，發現排斥性導向分子B（RGMB）是一種可以激活黑素細胞的分泌因子。
圖2 神經元分泌的RGMB是黑素細胞激活因子的鑒定（圖源：[1]）
接下來，研究人員分析了人體皮膚中RGMB的丰度，以確定RGMB從神經元到黑素細胞的可能貢獻。對與外周蛋白陽性皮膚神經元共定位的RGMB染色的人體皮膚切片進行免疫組織化學分析，證實皮膚中RGMB主要來自皮膚神經元。
在進行單基因測序分析後，研究人員發現RGMB不僅調節黑色素的產生，而且還通過黑色素體的產生調節黑色素的運輸。表明RGMB是黑素細胞的關鍵調節劑，除了調節形態發生和黑色素生成外，還具有調節黑素細胞活性和調節囊泡釋放的能力。
在這項研究中，研究人員使用人類皮膚和體外培養來探索神經元和黑素細胞之間的關係。他們首先可視化了人類皮膚中神經元與黑素細胞之間的作用，並通過人類感覺神經元與黑素細胞的共培養來重現這種相互作用。最終發現，與神經元共同培養的黑素細胞提高了存活率和色素沉着。
通過蛋白質組學方法，研究人員鑒定了包括排斥導向分子B（RGMB）在內的感覺神經元分泌蛋白，發現RGMB促進了黑素細胞的存活和色素沉着。這一發現強調了感覺神經元在皮膚色素沉着和生理學中的重要性。RGMB不僅可以調節黑素細胞，還可以調節其他皮膚細胞，為開發治療神經皮膚疾病和皮膚色素沉着障礙的新藥鋪平了道路。
撰文|木子久
排版|木子久
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參考資料：
[1]Chow SYA, Nakayama K, Osaki T, et al. Human sensory neurons modulate melanocytes through secretion of RGMB. Cell Rep. 2022 Sep 20;40(12):111366. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111366. PMID: 36130522.
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