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四代EGFR-TKI賽道「捲起來」了！
自肺癌進入靶向治療時代以來，驅動基因突變陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的總生存期（OS）延長。歷經20餘年的發展，NSCLC靶向藥物碩果累累。一代、二代、三代EGFR-TKI給EGFR突變陽性的NSCLC患者提供了多款治療選擇。
一年一度的世界肺癌大會（WCLC）於8月6-9日在奧地利維也納舉行，WCLC是肺癌領域最受關注的國際學術會議之一，也是世界上最大的致力於肺癌和其他胸部惡性腫瘤的多學科腫瘤學會議。本次會議公布2項第四代EGFR-TKI的研究進展。「醫學界腫瘤頻道」帶你研讀最前沿進展。
突變率約50%，EGFR-TKI耐葯仍是難題
在所有NSCLC中，EGFR是最常見的基因突變，且在亞洲人群中發生率約為40%~50%[1]。而EGFR-TKI是EGFR突變晚期NSCLC患者的一線標準治療方案。三代EGFR-TKI奧希替尼給晚期NSCLC患者帶來38.9個月中位OS[2]。
儘管靶向EGFR的治療已經廣泛應用於EGFR突變的肺癌患者。但在使用12-18個月後，無論是哪一代EGFR-TKI，患者仍不可避免地發生耐葯。有沒有療效持續獲益更久的方案？耐葯後還有什麼新的治療手段？
靶向EGFR C797S，第四代EGFR-TKI臨床前、I期研究成果初現
有研究顯示，EGFR C797S突變是導致EGFR-TKI不可逆轉耐葯的潛在機制之一。目前，暫無靶向EGFR C797S突變的藥物，這部分患者的治療需求仍未滿足。
本次WCLC會議公布了2項第四代EGFR-TKI的研究結果。兩項研究均可靶向EGFR C797S的NSCLC腫瘤細胞，表現出較好的抗腫瘤活性。
JIN-A02，一種高效的四代EGFR-TKI，靶向EGFR C797S三突變的NSCLC
JIN-A02, a Highly Effective 4th Generation EGFR-TKI, Targeting EGFR C797S Triple Mutation in NSCLC
摘要號：MA07.08
JIN-A02是一種新型、口服靶向EGFR C797S突變的四代EGFR-TKI。在臨床前研究中，JIN-A02展現了針對EGFR雙突變（ex 19del/T970M）或三突變（ex 19del/T970M/C797S）抗腫瘤活性。
本次WCLC探索了JIN-A02在人EGFR突變過表達或EGFR野生型（WT）細胞系以及來源患者的EGFR突變細胞（PDC）系的抗腫瘤活性。在體內療效檢測實驗中，將EGFR三突變的腫瘤細胞（Ex19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）移植到小鼠體內。
研究結果發現：
JIN-A02在EGFR Ex19del/T790M/C797S（IC50=51.0 nM）和EGFR L858R/T790M/C797S（IC50=49.2 nM）Ba/F3細胞中展現出抗腫瘤活性；
在EGFR ex19del/T790M雙突變（IC50=12.3）、EGFR L858R/T790M（IC50=5.3 nM）突變及EGFR ex19del（IC50=3.2 nM）、EGFR L858R（IC50=9.1 nM）突變腫瘤細胞中的活性與奧希替尼相當；
對於罕見EGFR突變，如EGFR ex19del/T790M/L718Q（IC50=102 nM）、EGFR L858R/T790M/L718Q（IC50=62.1），JIN-A02也表現出抗腫瘤活性。
▎在PDC中，JIN-A02也顯示出明顯的抗腫瘤活性：
在EGFR ex19del/T790M/C797S突變的Yu-1097腫瘤細胞中，JIN-A02的抑制作用優於奧希替尼（JIN-A02 IC50=61.5 nM vs奧希替尼IC50=3360 nM）；
JIN-A02在EGFR WT A549腫瘤細胞中也保留了最大的抗腫瘤活性（IC50=742.4 nM）。
▎體內療效檢測實驗結果顯示：
接受EGFR ex19del/T790M/C797S（Ba/F3細胞系）腫瘤細胞移植的小鼠，每天給予JIN-A02口服（50 mg/kg and 60 mg/kg），可抑制腫瘤生長，[腫瘤生長抑制率（TGI）分別為91.7%和95.7%]；
接受YU-1097 PDC異種腫瘤移植小鼠模型中，給予JIN-A02（50mg/kg、口服），第39天可觀察到腫瘤顯著縮小（TGI 132.9%）；
JIN-A02在10mg/kg和50mg/kg時發揮抗腫瘤作用，且療效呈劑量依賴性。
所有治療組未觀察到明顯毒性。
根據目前結果，JIN-A02在臨床前研究中展現出理想的抗腫瘤活性，對於EGFR L718Q突變也有效。JIN-A02或將成為既往經EGFR-TKI後進展的NSCLC患者又一治療選擇。目前，研究者計劃展開人體試驗，檢測JIN-A02的療效和安全性。
BBT-176，一個第四代EGFR-TKI，在既往使用過EGFR-TKI進展的NSCLC患者中的葯代動力學（PK）、安全性以及療效評估的I期臨床試驗
BBT-176, a 4th generation EGFR TKI, for Progressed NSCLC after EGFR TKI Therapy: PK, Safety and Efficacy from Phase 1 Study
摘要號：MA07.09
BBT-176是一種可逆的ATP競爭抑製劑，可靶向抑制EGFR C797S突變，在臨床前研究中表現出較好的抗腫瘤活性。本次WCLC公布該研究的I期臨床試驗結果。
I期臨床研究的主要目的是確定PK、安全性以及確定II期推薦劑量（RP2D）。研究納入了既往接受過至少1種EGFR-TKI治療的EGFR突變患者，並進行影像學評估，每6周進行1次Guardant液體活檢。給予入組患者BBT-176治療（劑量從20mg到600mg不等，口服，一日一次），直至病情進展或發生無法耐受的治療相關不良事件（TRAE）。研究使用貝葉斯線性回歸模型指導劑量遞增，並允許患者的劑量水平上升至下一劑量組。
截至2022年3月10日，共18位患者接受了BBT-176治療。其中，5例的血液樣本中檢測到EGFR三突變（ex 19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）。藥物暴露量與劑量成比例，且在治療劑量在Qd劑量範圍內。
常見的TRAE包括噁心（5例）、嘔吐（3例）、腹瀉（3例）、皮疹（4例）、瘙癢（2例）、澱粉酶升高（2例）、脂肪酶升高（2例）。目前沒有因TRAE導致的劑量限制性毒性或治療中止。
在3例患者中觀察到EGFR突變等位基因頻率降低，包括非經典EGFR ex 19del/T790M突變和EGFR T790M突變。這些變化與其中兩例患者的腫瘤縮小有關。2例EGFR ex 19del/T790M/C797S三突變患者的靶病灶和非靶病灶出現放射學緩解。具體的患者突變狀態、靶病灶縮小以及研究者評估的總體緩解如下表：
表1 代表性患者的臨床結局
BBT-176的I期臨床研究結果顯示，連續每日給予BBT-176的耐受性良好，毒性可控。此外，分子篩選和液體活檢動態監測或將進一步提高患者使用BBT-176的療效。未來，研究者將進一步探索II期推薦劑量。
EGFR-TKI耐葯治療策略正在探索，給患者提供更多治療選擇
為解決EGFR-TKI耐葯、罕見突變靶點的臨床困境，第四代EGFR-TKI的研發與臨床試驗進展迅速。本次WCLC公布的JIN-A02、BBT-176均展現出良好的應用前景。目前，國內外多款四代EGFR-TKI在臨床前/臨床試驗階段。此外，對於EGFR-TKI耐葯的各種聯合治療方案也在探索中。
相信不久的將來，我們能迎來好的新葯和新療法，給EGFR-TKI耐葯的NSCLC患者提供更多治療選擇，助力肺癌慢病化的進一步實現。
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審批編號：CN-100601 過期日期：2023-8-9
參考文獻：
[1] Mao, Linlin, et al. Pathology and Oncology Research (2021): 63.
[2] Ramalingam, Suresh S et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. The New England journal of medicine vol. 382,1 (2020): 41-50. doi:10.1056/NEJMoa1913662.
[3] M.R. Yun, et al. WCLC 2022, MA07.08.
[4] S.M. Lim, et al. WCLC 2022, MA07.09.
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