EHA大咖訪談 | 劉輝教授：CDK7抑製劑聯合阿扎胞苷有望成為AML治療新選擇

2022年06月15日21:10:30 科學 1200

2022

EHA年會

2022年6月9日~12日，第27屆歐洲血液學年會（EHA）於線上+線下召開，會議彙集了世界各地的血液腫瘤專家，公布了多項重磅研究結果。北京醫院劉輝教授及其團隊有一篇有關CDK7抑製劑THZ1誘導急性髓系白血病（AML）細胞凋亡的研究入選了本次EHA會議的壁報展示，醫脈通特別邀請劉輝教授進行採訪，解讀該研究的意義並分享轉化醫學為血液系統腫瘤帶來的改變。

醫脈通：AML是一種異質性血液惡性腫瘤，患者總體預後較差，且老年患者居多。能否請您談談老年AML的治療進展，以及還存在哪些未被滿足的臨床需求？

劉輝教授

與年輕患者相比，老年AML患者一般情況差，合併症多，多數不能耐受強化化療，治療難度大；此外，在疾病特徵方面，老年AML患者不良核型比例多，基因突變更為複雜。近年來，隨着多種新葯的出現和應用，AML的治療取得了快速進展。現在臨床醫生在制定治療方案時，不僅需要考慮患者能否耐受高強度誘導化療，而且還必須考慮到患者的疾病特徵——細胞遺傳學和分子遺傳學，以確定能否應用新的、低強度治療方案。

美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南建議對年齡≥60歲的患者進行老年綜合評估（comprehensive geriatric assessment，CGA），以判斷老年AML患者能否耐受強化化療。CGA旨在通過一系列評分量表，從多方面對老年人進行客觀、可量化、可重複的評估，據此預測化療耐受性以及指導醫生對患者的治療選擇。評估內容包括患者年齡、合併症、合併用藥、生存狀態、精神狀態、營養狀態、社會支持等。對於不適合接受強化療的患者，目前維奈克拉聯合去甲基化藥物（HMA）是治療老年AML的首選治療方案。在比較維奈克拉+阿扎胞苷（AZA）與單葯阿扎胞苷在不適合標準化療的老年AML患者的III期臨床研究中，聯合用藥組的中位生存期（14.7個月vs. 9.6個月）及完全緩解率（CR+CRi：66.4% vs. 28.3%）均優於單葯阿扎胞苷組。在比較維奈克拉+低劑量阿糖胞苷（LDAC）和單葯LDAC的III期臨床研究中，聯合用藥組的中位生存期（8.4個月vs. 4.1個月）及完全緩解率（CR+CRi：48% vs. 13%）優於LDAC單葯組。除了基於維奈克拉的聯合治療以及單葯去甲基化治療，可以依據患者突變譜選用小分子靶向藥物，如FLT3抑製劑、IDH抑製劑、SMO抑製劑，以及抗CD47單抗。

儘管我國目前在老年AML的診治方面取得了重要進步，但是應該看到，AML在多數情況下仍然是不可治癒的。維奈克拉聯合HMA的CR+CRi的中位持續時間只有11.3個月，患者在疾病緩解後會再次複發，所以探索新的藥物是很有必要的。

醫脈通：您和您的團隊在本次EHA會議上報告了1篇有關CDK7抑製劑THZ1誘導AML細胞凋亡的研究，可否請您詳細解讀下這項研究，並談談該結果對AML治療的意義？

劉輝教授

在該研究中，我們發現CDK7的共價抑製劑THZ1降低了AML細胞（THP1、MOLM-13、OCI-AML3）的活力，並以劑量和時間依賴性的方式誘導細胞凋亡。THZ1減少了磷酸化CDK1和CDK2的表達，使細胞周期停滯在G0/G1期；抑制RNA Pol II的CTD Ser2、Ser5、Ser7的磷酸化，進而抑制細胞的全局轉錄。AZA和THZ1的聯合治療協同地抑制了AML細胞活力，促進AML細胞凋亡，顯著的下調了抗凋亡蛋白MCL1的表達。RNA測序結果表明，AZA和THZ1的聯合用藥顯著抑制了MYC及其靶基因的表達，之後我們又在蛋白水平和mRNA水平證明了聯合用藥對c-MYC的抑制作用。c-MYC是一個著名的腫瘤基因，通過靶向下游基因調節多種生物過程，包括細胞生長、細胞周期和代謝，既往研究證明c-MYC的高表達與AML的發生和耐藥性有關。抑制c-MYC的表達是一個很有前景的治療手段。我們的研究在細胞水平證明了CDK7抑製劑單葯和與阿扎胞苷聯合治療在AML中的有效性，可能為AML的治療提供新的選擇。

此外，本研究中使用的MOLM-13細胞系伴有FLT3-ITD突變，這是一種常見的驅動突變，提示AML患者預後不良。儘管有各種與FLT3抑製劑的雙聯或三聯療法，包括化療+FLT3抑製劑和HMA+維奈克拉±FLT3抑製劑，但FLT3-ITD患者的預後仍然不佳。我們的數據表明，THZ1對FLT3-ITD陽性白血病細胞有潛在的治療價值，並能增強AZA的抗白血病活性。

醫脈通：自2003年美國國立衛生研究院（NIH）提出轉化醫學這一概念以來，給血液系統腫瘤的研究帶來了什麼樣的改變，您能簡單談談嗎？

劉輝教授

轉化醫學旨在打破基礎醫學與藥物研發、臨床醫學之間的屏障，建立實驗室與臨床的雙向聯繫。轉化醫學模式主要分T1和T2兩類，T1即"從實驗室到病床"（bench to bedside），主要將基礎研究轉化到臨床應用領域（包括醫療、預防、護理），為疾病的診斷和治療提供更先進的理念、手段、工具和方法，提高臨床疾病的預防和診治水平。T2即"循證基礎上的應用推廣"（evidence based implementation and sustainability），臨床研究者將臨床問題及時反饋，將臨床問題轉入相應的基礎領域進行深入研究。轉化醫學將科研成果運用於臨床，並收集臨床試驗數據反饋於基礎研究，達到臨床與科研的雙贏。

得益於轉化醫學的快速發展，血液腫瘤的診治發生了巨大變化。以AML為例，新一代測序技術檢測到十餘種高頻AML突變基因，其中FLT3-ITD突變可見於30%的AML患者，因較高複發率和複發後低緩解率成為AML預後不良的標誌。第一代FLT3抑製劑索拉菲尼和第二代奎扎替尼聯合化療將難治、複發AML挽救治療反應率由10-20%提高到30-54%，實現了從實驗室到臨床的轉化。再者，在用維奈克拉聯合HMA治療AML的過程中，發現FLT3-ITD突變與維奈克拉聯合用藥耐葯相關，將這一問題轉化為基礎研究，探究FLT3-ITD突變在繼發性耐葯中發揮的作用，就實現了從臨床到實驗室的轉化。轉化醫學促成了「精準醫學」指導下的個體化治療，極大地推動了血液腫瘤的發展，為血液腫瘤患者帶來了福音。

此外，我們團隊發表在今年EHA會議上的這篇研究就是從臨床待解決的問題出發，從探索新的AML治療藥物着手，證明了CDK7抑製劑單葯及與AZA聯合用藥在AML細胞中的有效性，為CDK7在AML中的應用提供臨床前研究基礎。我們將進一步進行動物實驗，驗證AZA及THZ1兩葯聯合在體內作用的有效性和毒性。在此基礎上，可以將該研究成果進一步運用於臨床，實現科研成果向臨床的轉化。