施毅教授：有癥狀48h內啟動抗病毒治療，超48h，重症患者仍可從中獲益……特殊人群呼吸道病毒感染（流感）治療考量丨解密流感（5）

非常高興與大家共同探討流感病毒感染的診斷與治療，今天的主題是《特殊人群呼吸道病毒感染（流感）治療的考量》。當前我國乃至全球正處於流感高發期，流感的治療備受關注。在普通呼吸道感染及流感病毒感染方面，儘管我們已逐漸積累了一定經驗，但仍需不斷探討與研究，以期為病患提供更優質的診療方案。

在所有流感病患治療中，特殊人群的呼吸道病毒感染無疑最具挑戰，針對這些特殊人群，診斷和治療方面與普通人群必有差異。

2023年12月底，國家衛健委圍繞我國冬季呼吸道疾病防治有關情況召開了兩場新聞發佈會，26日發佈的我國呼吸道疾病流行監測結果，簡單總結如下：

從以上數據可以分析出，去年10-11月主要流行的是肺炎支原體感染，尤其在兒童群體中。而學齡兒童、小學幼兒園大小班及初中生較多發生呼吸道感染，主要還是支原體感染。進入12月以後，流感的比例逐漸增加，成為主要病原體，甚至在部分人群中出現流感與支原體混合感染的現象。

在當前以流感為主要病原體的流行病原學中，不同年齡段存在一定的差異。特別是在5歲以下的幼童中，除了流感外，普通感冒所引發的鼻病毒以及呼吸道合胞病毒佔據了較大的比例。儘管人們對鼻病毒較為熟悉，但近年來呼吸道合胞病毒日益受到關注，值得注意的是，呼吸道合胞病毒對嬰幼兒及老年人影響較大。5至14歲的學齡兒童（初中以下年級），除了流感外，支原體感染的比例相對較高。如前所述，甚至有可能出現流感和支原體合併感染的病例。

腺病毒也已逐漸成為冬季呼吸道感染的重要病原體。其臨床表現病情輕重不一，雖然癥狀類似於普通感冒，但跨度非常大，感染者可能出現輕度肺炎，也有可以出現重度肺炎。成人和60歲以上老年人群體，除流感病毒外，還面臨著腺病毒以及當前的新冠病毒的威脅，另外一些常見病毒，如人偏肺病毒和普通冠狀病毒等，也可能導致普通流感的發生。

冬季疾病流行並非僅由單一病原體引發，而是多種病原體共同存在的表現。在這些病原體中，必然有一種佔據主導地位。如前所述，去年10月和11月是支原體佔據絕大多數，但進入12月後流感無疑成為首要疾病原因。根據國家衛健委12月28日最新發佈數據，目前流感主要是甲流仍然是呼吸道疾病的主要病因，且發病比例已接近高峰，部分地區甚至出現下降趨勢，但乙流開始抬頭，病例數不斷增多。肺炎支原體仍佔據重要地位。

儘管新冠在我國當前階段的流行程度仍處低位，但我們不可掉以輕心。近期，海外新冠病例數量明顯上升，不排除隨着人員流動新的毒株jn.1傳入我國的可能性，因此我們必須做好充分準備，保持高度警惕。對比以往的奧密克戎變異株，雖然新的毒株其毒性有所增強，但目前並無證據表明其毒力進一步加大。在此背景下，針對特殊人群在呼吸道感染，尤其是流感方面的關注點，我們將進行重點分析。

流感已有百年歷史。1918年的流感大流行，在全球範圍內導致5000萬人死亡，死亡人數超過第一次世界大戰的1700萬，僅西班牙就有八百萬，因此1918年的流感也被稱為「西班牙流感」（spanish flu）。西班牙流感盛行的年代，人們還不清楚流行性感冒是由什麼病原體造成。直到1933年，英國科學家才分離出第一個人類流感病毒，並命名為h1n1，從此人們才知道流行性感冒是由流感病毒所造成。即便在1918年，我國亦未能幸免於難，據記載，國內部分地區病死率達到50％，全國共約400萬-1000萬人死亡。

關於前兩年刷爆朋友圈的《流感下的北京中年》，相信大家已對這段歷史有了深入了解，該事件至今仍令人記憶猶新，它完整記錄了一個老年人從感染流感後從輕症到去世的短短29天，老人所接受的治療過程與大多數人所理解的流感癥狀有很大差異。一般大家認為，流感癥狀僅表現為發熱、咽痛、全身酸痛、打噴嚏和呼吸道癥狀，經過幾天扛過去後病情就會逐漸好轉。然而，實際情況遠非這麼簡單。

針對特定人群，流感仍需引起高度重視。在過去三年疫情防控期間，我國公眾對常見呼吸道感染的免疫能力下降，導致免疫空白。加之我國流感疫苗接種率極低，民眾偏好聚集，疫情開放後戴口罩的普及程度不高，粗略觀察還不到10%。這些因素共同導致此次急性呼吸道感染的疫情蔓延，病例絕對數量的增加意味着重症患者比例相應提高。因此，有人會注意到今年重症患者數量較多，這源於感染病人的基數擴大。為降低流感等病毒感染導致的病死率，我們更應關注哪些人群感染流感後需要特別關注，這就是我們反覆提到的高危人群。

所謂高危人群是指：1.免疫力較差，易感染流感病毒；2.多合併基礎的心肺疾病，引起肺炎等嚴重併發症；3.流感病毒破壞身體結構，引發炎症，加重原發病；4.對病毒的清除力弱，排毒時間長，易傳播病毒。

依據上述定義，高危人群可分為五類：首先，包括65歲以上的老年人，5歲以下的兒童，以及孕婦和圍產期婦女。第四類為患有慢性基礎疾病的人群，如呼吸系統疾病、心血管系統疾病、腎病、肝病、血液病、神經肌肉疾病、代謝內分泌疾病、惡性腫瘤、免疫功能抑制等，以及極度消瘦的人群。值得注意的是，肥胖症亦屬於高危人群之一，此點往往易被忽視。

許多人疑惑肥胖如何成為高危人群？實則應認識到，肥胖患者易於並發代謝性及其他疾病，如糖尿病等。此外，肥胖患者的免疫功能往往較差，器官功能受脂肪替代影響，導致器官功能減退。因此，務必關注肥胖患者，他們往往是最易被忽略的流感高危人群。

為何我們會對這些高危人群感到憂慮？原因在於，一旦這些人感染流感，病死率極高。這主要是因為高危人群容易出現併發症。

這張高危人群流感癥狀與併發症的圖很多人都十分熟悉，幾乎人體的各個系統都可能會被影響到，高危人群的流感可以涉及到神經系統的癥狀，如發熱、頭痛、意識錯亂，同樣還可以出現並發神經系統的疾病，比如因高熱引發的熱性驚厥，還有reyes綜合征、腦膜炎/腦炎、橫貫性脊髓炎、格林-巴利綜合征；可以涉及到呼吸系統的癥狀，如乾咳、咽喉痛、鼻塞，同樣還可以出現並發呼吸系統的疾病，比如中耳炎、哮吼、鼻竇炎/支氣管炎/咽炎、感染性肺炎（病毒性或繼發性細菌性）、慢性肺病加重。

高危人群的流感還可以涉及到胃腸道系統的癥狀，如噁心、嘔吐、腹瀉。還可以涉及到肌肉骨骼系統的癥狀，如肌痛、疲乏，同樣還可以出現並發肌肉骨骼系統的疾病，比如肌炎、橫紋肌溶解。同時，流感癥狀還可以引發心臟系統的併發症如心包炎、心肌炎、心血管疾病加重。如果是妊娠期婦女，還能引發母體併發症增加、嬰兒圍產期死亡率升高、早產風險增加、新生兒較小、出生體重較低等併發症。

因此，高危人群不僅罹患流感後本身癥狀較重，還更易引發併發症導致重症甚至死亡。

新冠之後，我們發現流感患者易繼發真菌感染，回過頭再去分析重症流感和非流感的患者，在icu的患者中去比較就發現，他們各個方面可能存在差異，但是非常重要的差異正是有流感和無流感。侵襲性肺麴黴病的發病率是不一樣的，如果因為重症流感入住icu，患者得侵襲性肺麴黴病的幾率就會大大增加，發病率可高達19.2%，增加感染侵襲性肺麴黴病的風險增加了5倍多，所以這需要我們真正去關注那些高危人群。

如何讓高危人群少發病？接種流感疫苗是高危人群的重要預防措施，因此世界衛生組織和中國疾病預防控制中心推薦：季節性流感疫苗用於流感感染的嚴重疾病和併發症高危人群，包括孕婦、幼兒、老年人和成人慢性病患者。

在我國，推廣疫苗接種始終面臨挑戰。流感疫苗接種的普及程度很低，包括醫療工作者。目前，可以應用臨床的呼吸道感染疫苗種類已經比較多，包括流感疫苗、肺炎疫苗、帶狀皰疹病毒疫苗、新冠疫苗，以及近期剛上市的呼吸道合胞病毒疫苗等，接種疫苗可以通過保護高危人群，降低重症和死亡病例的發生率。

我們非常希望大家關注流感患者的抗病毒治療。如果罹患感冒（包括流感在內），輕症患者確實可以不需要使用抗病毒藥物，因為病毒感染本身是有自限性的，基本處方可以是多喝水、休息，但重症流感的病死率較高，因此那些有可能出現重症的患者，儘早應用抗病毒藥物就可以降低重症流感的發生率，並降低由於重症流感導致的病死率。

權威醫學指南推薦高危人群儘早應用抗病毒藥物治療流感。基本原則是對臨床診斷病例和病原學確診病例應儘早隔離治療，應在48小時內進行流感抗病毒治療。對重症或有重症流感高危因素的流感樣病例，也應當儘早給予經驗性抗流感病毒治療。

然而，要實現「儘早」這兩個字何其難？在我國，流感患者從發病開始到能夠採用抗病毒治療藥物的比例一直不高。十幾年前，我們曾針對我國流感抗病毒治療的用藥情況進行了一次調研。結果顯示，我國人群從疑似感染流感病毒到開始應用抗病毒治療的平均時間為6天，遠超過48小時的「黃金時間」。經過十多年的時間，再次進行調研，發現這一平均時間仍未縮短，仍為6天。因此，如果沒有把抗病毒治療的時間提前到它應該用到的時間範圍內，它的治療效果就會大打折扣。

因此提出，要想早期抗病毒治療，就要做好流感樣病例的早期識別和診斷，這樣就可以避免漏診，既可以早期使用抗病毒藥物，又可以減少不必要的抗菌藥物的應用。

如何定義「流感樣病例」呢？包括三點：第一，發燒；第二，咳嗽和咽喉痛；第三，沒有現實依據診斷某種疾病，就是找不到其他疾病的診斷。這就是流感樣病例。那麼，這樣的患者一定就是流感患者嗎？前提是在流感季節，就可以作為可能感染流感病毒患者去進行評估，去早期識別它是否為流感病例。這樣就可以爭取在48小時內用藥，同樣也可以減少不合理的抗菌藥物應用。

國外的研究顯示，對1033名臨床診斷的流感病例進行病毒培養、血清學檢測和pcr三項檢測，發現其中至少有一項為陽性的患者為791例，佔77%，說明對流感樣病例的診斷真的大部分時候都能夠診斷準確，也就是說「以流感樣癥狀作為臨床擬診的準確率可達77%」，這給予了我們非常強的信心。在流感季節，根據流感樣的病例就開始早期進行經驗性的抗病毒治療，才能真正做到48小時內用上抗病毒治療藥物。

特殊人群中的第一類是兒童。一項系統性回顧研究共納入全球32項rct研究的13329例受試者，結果顯示5歲以下的兒童，尤其是2歲以下的兒童，在普通流感季節的發病率為20%-30%，而在高流行季節發病率則約為50%。這就意味着在高流行季節有超過一半的兒童罹患流感，從發病率來看與成人的5%-10%區別很大。

兒童得流感後更容易出現合併症，一、肺及其他呼吸系統併發症：1.12%-20%住院患兒會發生肺炎；2.喉炎、氣管炎、支氣管炎等也常見；3.8.3%-42%的流感患兒會因哮喘住院；二、細菌感染併發症：10%-50%並發中耳炎；三、其他併發症：1.較成人更易發生神經系統併發症，如腦病，腦炎等；2.10%–30％有腹瀉、嘔吐等胃腸道癥狀，而成人少見；3.其他：心臟損傷、肝臟損害、肌炎、免疫功能紊亂、電解質紊亂等。要知道，兒童無論是否存在基礎疾病，尤其是低齡兒童，既往病史可能一片空白，都仍易患併發症。

一項來自意大利的調查研究，納入了74例意大利流感兒童，入院後每隔兩天對鼻咽拭子進行病毒檢測，直到陰性為止，用以調查甲型h1n1/2009流感大流行期間流感兒童的排毒情況。調研發現，15歲以下兒童患流感後第13天仍有19％排毒，而我們知道成人患流感後大多在5-7天內停止排毒。≤5歲流感患兒傳染流感的風險是＞15歲人群的約2倍，這說明兒童流感患者病毒排毒時間長，傳染性強。

多項多中心的臨床研究發現，使用抗病毒藥物後可以使兒童的住院風險降低76%、細菌感染風險以及抗生素使用率降低24%、中耳炎風險降低44%。同時，還能改善肺功能和減少哮喘發作。因此，抗流感病毒治療可給兒童流感患者帶來諸多獲益，如降低兒童住院及感染等風險，改善肺功能，減輕病情。

老年人更易獲患流感，且易引發嚴重的併發症。這是由於老年人群肺部免疫防禦能力降低而容易導致其易感染流感病毒，隨着年齡的增長，宿主對甲流病毒的防禦能力降低。另外，老年人肺的順應性下降、呼吸肌肌力減弱、咳嗽反射亦減弱、多病共存及營養不良等因素，也使老年人群成為流感病毒感染的高危人群。

老年人流感相關死亡風險高，且風險隨着年齡增長而升高。 

80%-95%的流感相關超額死亡發生在65歲及以上老年人中，老年人流感相關呼吸疾病超額死亡風險是非老年人的26倍，超額死亡率隨年齡增長而升高。

流感是按照擬診和確診的診療流程來判斷。擬診就是疑似診斷，在流行病開始有臨床表現，輔助檢查白細胞不升高，影像學有改變，我們就開始懷疑，而確診是最終拿到病原學依據。

一般診斷流程中疑似診斷的第一步是看流感流行病學史：1.流感季節發病；2.發病前7天內曾到過流感暴發疫區；3.有與確診或疑似流感患者密切接觸史；4.有禽類動物接觸史。滿足任何1條即可視為有流感流行病學史。第二步是看臨床表現：1.發熱，體溫≥37.8℃；2.新發呼吸系統癥狀或加重，包括但不限於咳嗽、喉嚨痛、鼻塞或流鼻涕等；3.新發全身癥狀或加重，包括但不限於肌痛、頭痛、出汗、發冷或疲勞乏力等。滿足任何2條即可視為有臨床表現。第三步是看輔助檢查：1.外周血白細胞和淋巴細胞計數正常或減少；2.肺部x線片或胸部ct 顯示疑似病毒性肺炎表現。滿足任何1條即可成立擬診判斷，即可開始進行病原學檢測。

病原學檢測分為4種：① 流感病毒抗原檢測陽性；② 流感病毒核酸檢測陽性；③ 流感病毒分離培養陽性；④ 恢復期血清的流感病毒特異度igg抗體水平較急性期升高≥4倍。滿足任何1條即可確診。

老年人作為特殊人群，在診斷流感時是可能需要特殊考量的。

首先，在臨床表現上，老年人與一般人群的流感癥狀存在差異：一方面，比如發熱及全身癥狀較少見，肺部體征異常多見。

一項前瞻性研究，納入2410例因急性心肺疾病住院患者，其中281例患有流感，按年齡分成＜65歲組和≥65歲組，在≥65歲人群中檢驗了不同閾值對流感病例定義發熱的實用性。研究顯示，流感最常見的表現是咳嗽（96%）。兩組人群的流感癥狀有顯著差異：與＜65歲相比，≥65歲流感人群較少出現全身癥狀（肌痛、疲勞和發燒），更常出現肺部體征異常（干啰音或濕啰音），但易出現肺外和其他併發症（如心血管功能障礙、肌肉骨骼萎縮等）以及既往基礎疾病的惡化。

第二個方面，老年人發熱閾值低，體溫≥37.3℃即可定義為發燒。

因此，不應以一般人群的癥狀標準來評估老年流感，在流感季節，老年人群即使發熱不明顯、全身癥狀少見也仍需考慮流感可能。

《流行性感冒診療方案(2020年版)》指出：在流感流行季節，即使臨床表現不典型(與一般人群的典型癥狀相比較)，特別是有重症流感高危因素（年齡≥65歲的老年人等）或住院患者，仍需考慮流感可能。

因此，不要僅僅以一般人群的診斷標準來評估老年人的流感。在流感季節，哪怕老年人群發燒沒那麼明顯，全身癥狀沒那麼明顯，也要考慮有流感的可能性。

第三個方面，在病原學檢測上，老年人群對流感病原學檢測的敏感性較差。

一項加拿大的調查研究，老年流感人群早期應用抗病毒治療，可降低嚴重併發症發生率，以及住院和死亡風險。抗病毒治療能給老年流感患者帶來諸多獲益。

因此，指南推薦老年人一旦考慮流感，應儘早開始經驗性抗流感病毒治療，無需等待病原學確診結果。

流感特殊人群的第三大類是基礎疾病人群，基礎疾病里尤其是肺部的基礎疾病，又以慢阻肺病急性加重最為重要。我國慢阻肺病發病率高，流感病毒是慢阻肺病急性加重主要誘發因素之一。

最常見誘因比如呼吸道感染因素，如病毒感染、病毒/細菌共同感染、細菌感染和其他感染。值得注意的是，呼吸道感染的誘因佔比高達78.1%，而其中病毒相關感染約佔50%；還有環境因素，比如吸煙、空氣污染、吸入過敏原、天氣寒冷等。其他誘因如外科手術、應用鎮靜藥物、氣胸/胸腔積液/充血性心力衰竭/心律不齊以及肺栓塞等，都能因流感而誘發。

一項回顧性研究，納入2015年5月-2016年4月的478例aecopd患者，應用間接免疫熒光法檢測病毒（流感病毒a/b、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒）和非典型病原體（嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體）8種呼吸道病原體igm抗體，並進行痰培養細菌學鑒定。結果顯示：呼吸道病原體在aecopd患者中的感染情況，流感病毒感染陽性佔比高達75.4%。

慢阻肺病患者感染流感後易繼發細菌感染加重肺損傷、使死亡風險增加。大家可以看到，繼發細菌感染以後就會使炎症因子增加，粘附分子增加，細胞的吞噬功能下降，胃腸道的血氣失調，從而使肺損傷更重、炎症更重、肺功能下降、死亡率更高。

同樣還可以看到，慢阻肺病合併流感以後，繼發肺炎的比例遠遠高於非流感的患者，同時發生呼吸衰竭的比例也高於沒有慢阻肺病的患者。感染流感可使慢阻肺病患者發生肺炎和呼吸衰竭風險分別增加1.770倍和1.097倍。

同時，在冬季流感高發季節，慢阻肺病患者容易出現流感和急性加重癥狀。然而，兩者常常容易混淆，需加以鑒別，以及早識別流感，避免誤診而錯過流感的治療；儘早開始經驗性抗病毒治療，避免流感病毒的進一步複製，從而進一步加重疾病，激發真正的aecopd。

抗病毒治療對有慢阻肺病的流感患者獲益諸多。可改善者肺功能，縮短流感癥狀持續時間達35.6小時，呼吸系統感染風險下降28%，減少抗生素治療的合併症風險43%。

普通人群不一定進行抗病毒治療，後期會逐漸自愈，但高危人群感染流感後危害嚴重。因此，對這些患者早期開展抗病毒治療非常重要。

奧司他韋作為臨床最為常用的抗流感病毒藥物，大家已經比較熟悉。近期，一個新的流感病毒藥物——瑪巴洛沙韋，為我們提供了一個新的治療武器。

近期一項瑪巴洛沙韋治療流感的研究，採用隨機對照（安慰組/對照組），以患流感的高風險成人與≥12歲的青少年人群相比較。高風險人群包括哮喘、慢阻肺病、內分泌疾病，≥65歲老年人、心臟病、肥胖（bmi超過40）的患者。一組用瑪巴洛沙韋，一組用奧司他韋，還有一組用安慰劑，觀察流感癥狀改善的時間，將此作為一個主要的評價指標。

在改善流感癥狀方面，瑪巴洛沙韋比安慰劑好，與奧司他韋作用相當，但在治療乙流時改善癥狀要優於奧司他韋。

瑪巴洛沙韋另一個優點：目前為止它是唯一的單次（單劑量）給藥方式。這樣就使患者的依從性大大提高。

1. ≥65歲老年人、伴有慢性基礎疾病者、肥胖、＜5歲兒童等人群屬於流感高危人群，感染流感後易引發併發症、死亡等風險；

2. 高危人群感染流感，指南推薦儘早（癥狀出現48小時內）開始抗病毒治療，發病時間超過48小時的重症患者依然可從抗病毒治療中獲益；

3. 高危人群早期應用抗流感藥物，如口服瑪巴洛沙韋、奧司他韋，可快速改善臨床癥狀、縮短病程及病毒排毒時間，加速治癒，減少併發症和死亡風險。

* 本次系列直播由中日醫院呼吸與危重症醫學科主任助理王一民醫生主持。