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新輔助「D+T」雙靶+免疫治療讓BRAF突變的ⅣC期甲狀腺未分化癌患者實現pCR！
甲狀腺未分化癌（ATC）是一種侵襲性較強、高度惡性的腫瘤，少數患者有手術機會，部分患者行放療、化療可能有一定效果，但總體來說預後很差，生存時間短[1]。那麼，對於無法手術的ATC患者而言，臨床實踐中該如何治療呢？
本期「少靶實戰薈」向大家分享一例ATC新輔助治療的病例。該病例初步診斷為BRAF突變的ⅣC期ATC，原發腫瘤很難做到徹底切除。給予達拉非尼/曲美替尼（D/T）聯合免疫藥物新輔助治療兩個月後，原發腫瘤明顯縮小並與頸動脈分離，肺轉移病灶幾乎消失。隨後施行手術治療，術後病理提示達到了病理學完全緩解（pCR）。術後採用了免疫輔助治療，1年無複發。該病例由北京大學腫瘤醫院宋韞韜教授提供，並邀請北京大學腫瘤醫院張彬教授進行點評。
病例簡介
▌一、基本情況
基本信息：女性，65歲。
主訴：自覺頸部腫物1月余。
現病史：2021年6月，患者自己發現頸部腫物，伴頸部不適。無聲嘶、嗆咳，無憋氣，無吞咽困難。
既往史：「高血壓」病史20年，「糖尿病」病史4個月。
查體：甲狀腺左葉腫物，質硬，邊界欠清，活動差，頸部未及腫大淋巴結。
超聲：甲狀腺左葉實性低回聲結節5 cm，內見多發點狀強回聲，左頸Ⅱ-Ⅳ區多發腫大淋巴結。
實驗室檢查：血清甲狀腺球蛋白（Tg）：0.96 ng/ml（↓），TgAb：40.45 IU/ml，血清降鈣素正常。
影像學檢查：頸部CT可見甲狀腺左葉腫物，侵及甲狀軟骨，頸動脈包繞；頸內靜脈瘤栓。胸部CT可見雙肺多髮結節，最大位於右肺下葉。
細胞學病理：（甲狀腺左葉腫物）超聲引導下細針穿刺（BUS-FNA）普通塗片及液基塗片：可見惡性腫瘤細胞，目前免疫組化結果不能明確分型；免疫組化：CK（-），PAX-8（-），TTF-1（-），CD68（+）。淋巴結細針穿刺（FNA）：左側頸淋巴結未見腫瘤轉移，穿刺洗脫液Tg（-）。
組織學病理：未分化癌，PD-L1（CPS評分=90）。
基因檢測：BRAF錯義突變、TERT啟動子突變、TP53錯義突變。
初步診斷：甲狀腺未分化癌（ⅣC期），BRAF、TERT和TP53突變，CPS評分90。
▌二、治療過程
新輔助治療：從2021年8月17日開始給予達拉非尼（150 mg bid）+曲美替尼（2 mg qd）+信迪利單抗（200 mg d1，Q21d）治療。
療效評估：治療後9周複查頸部CT顯示，與治療前相比，原發腫瘤明顯縮小，並與頸動脈分離。治療後9周的胸部CT顯示，與治療前相比，肺轉移病灶幾乎消失。
圖1. 原發腫瘤經達拉非尼+曲美替尼+信迪利單抗治療前後的CT檢查結果
圖2. 肺轉移灶經達拉非尼+曲美替尼+信迪利單抗治療前後的CT檢查結果
手術治療：2021年10月29日，行甲狀腺全切除，中央區淋巴清掃術，術中為保證徹底性，切除被包裹的喉返神經，並送切緣冰凍病理。術中取出頸內靜脈瘤栓，切除頸內靜脈，清掃側頸淋巴結。大體標本可見嚴重壞死。
術後病理：1. （甲狀腺左葉及腫瘤）：瘤床全部取材後，可見壞死，纖維化及大量泡沫細胞及灶片狀淋巴細胞浸潤，未見腫瘤細胞殘留；另見甲狀旁腺組織；（喉前組織）送檢纖維脂肪、橫紋肌及少許分化好的甲狀腺組織，未見腫瘤細胞；（左頸內靜脈瘤栓）送檢玻璃樣變的纖維組織伴淋巴細胞、漿細胞及組織細胞浸潤，散在較多的小血管，未見明確的腫瘤細胞；淋巴結未見腫瘤轉移（左頸Ⅲ區0/16、左頸Ⅱ區0/18、左頸Ⅳ區0/17、胸骨上窩0/0、左側氣管旁0/5、右側氣管旁0/1）。2. （甲狀腺右葉）：甲狀腺內局部可見淋巴細胞浸潤，濾泡腔內可見較多組織細胞，未見腫瘤性病變。3. （皮膚腫物）：表皮樣囊腫。
圖3. （A）切除標本切面可見壞死區；（B）顯微鏡下可見瘤床內及周圍多灶性、散在性淋巴細胞浸潤，未見腫瘤細胞殘留（H&E，×100）
術後治療及隨訪：術後多學科會診建議D/T+免疫治療，患者拒絕使用D/T，僅使用了信迪利單抗（200 mg，Q3W）輔助治療。術後1年無複發。
專家點評
張彬教授：達拉非尼+曲美替尼+PD-1抑製劑新輔助治療，助力BRAF突變ⅣC期ATC實現徹底切除
ATC是一種罕見的、具有快速進展和侵襲性特徵的甲狀腺癌亞型，雖占所有甲狀腺癌的1%~2%，但占每年疾病相關死亡率的50%以上[2,3]。傳統的ATC治療包括手術序貫外照射放療（EBRT）聯合或不聯合化療；儘管採用了多模式治療，但結果不盡如人意，中位生存期（OS）僅5~12個月[4,5]。更為不幸的是，在過去，遠處轉移的患者幾乎沒有治癒性治療選擇，ⅣC期患者的中位OS僅3個月[6,7]。
近年來，靶向治療越來越多地被應用於難以或無法手術切除的晚期ATC患者。BRAF V600E突變是ATC中最常見的基因突變，見於40%~70%的患者；美國甲狀腺協會指南推薦，無法接受放療的BRAF V600突變ⅣC期和不可切除ⅣB期ATC患者首選D/T[8]。此外，TERT啟動子突變是腫瘤演進的關鍵過渡步驟，在ATC患者中的發生率也較高。TP53突變是一種遲發性改變，在ATC患者中的發生率超70%[9]。
上述ATC患者初步分期為ⅣC期，攜帶BRAF、TERT和TP53突變，腫瘤PD-L1高表達（CPS=90），又該如何治療呢？
動物實驗證明，攜帶BRAF V600E和TP53突變的轉基因小鼠罹患低分化甲狀腺腫瘤，可以用BRAF抑製劑治療。與BRAF抑製劑單葯相比，加用MEK抑制可完全阻斷MAPK通路，增強抗腫瘤活性[10]。也有研究表明，PD-1/PD-L1通路蛋白的表達在ATC中增加[11]。ATC患者接受靶向聯合免疫治療的OS顯著高於單純接受靶向治療的患者[12]。
一系列的病例報告顯示，在攜帶BRAF V600E突變伴或不伴其他突變的新診斷ATC患者中，術前D/T聯合或不聯合免疫治療可以縮小ATC患者的腫瘤負荷，促進後續手術的施行；所有病例均來自美國[13-16]。在亞洲BRAF突變ATC患者中，關於新輔助治療有效性的報道很少或是沒有。
對於上述病例，最初被認為很難做到徹底切除，術前採用D/T+ PD-1抑製劑治療後，成功進行了手術治療，獲得了pCR，並在術後接受了降階輔助治療；術後1年無複發。從我們有限的經驗可以看出，D/T+免疫治療對中國ATC患者也有顯著的療效，且不良反應可控、可耐受。
總的來說，對於ATC患者，基於分子檢測的多學科治療可行，可使病灶縮小，甚至消失，為這種「毀滅性」的疾病提供了潛在的治癒機會。未來，需進行基於大樣本和長時間隨訪的臨床研究，進一步探討ATC的最佳手術時機和合適的輔助治療策略。
點評專家簡介
張彬 教授
北京大學腫瘤醫院頭頸外科科室主任
主任醫師，教授，博士生導師
美國頭頸外科協會(AHNS) 通訊會員
中國醫師協會腫瘤分會頭頸腫瘤專委會主委
中國抗癌協會頭頸專業委員會常委，青年委員會主任委員
中國臨床腫瘤學會(CSCO) 甲狀腺癌專家委員
中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會常委
《中華耳鼻咽喉頭頸外科雜誌》等7種核心雜誌編委
獲得2007年中華醫學會三等獎
第一或通訊發表論文90餘篇，其中SCI收錄13篇
12項課題負責人（國自然1項，省部級4項，院校級7項）
病例提供專家簡介
宋韞韜 醫生
北京大學腫瘤醫院頭頸外科 副主任醫師
畢業於北京大學臨床醫學系，從事甲狀腺癌及頭頸部腫瘤的診斷和治療相關臨床研究
中國臨床腫瘤學會（CSCO）甲狀腺癌專家委員會常務委員
北京癌症防治學會頭頸腫瘤MDT專業委員會委員
國家腫瘤微創聯盟頭頸腫瘤專業委員會青年委員
作為第一作者發表SCI及核心期刊論文十餘篇
參考文獻：
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